Protein & Cell 综述丨叶海峰/管宁子团队综述“工程化溶瘤细菌”：驱动精准癌症治疗的活体药物

近年来，工程化溶瘤细菌（engineered oncolytic bacteria）正逐渐成为癌症精准治疗的新兴平台。溶瘤细菌具有天然的肿瘤靶向能力，与传统药物被动扩散不同，它们能主动穿透肿瘤内部，并在缺氧、低pH等微环境中优先生长[1]。以 Salmonella 为例，其在肿瘤组织中的定殖密度可比正常组织高出万倍[2]。然而，天然菌株的毒性与不可控性限制了其临床转化。借助合成生物学技术，研究者通过削弱毒力基因、构建安全的“底盘菌”并整合可诱导基因回路，实现了菌体行为的时空可控与治疗产物的按需释放。这一创新显著提升了肿瘤局部药物浓度，减少对健康组织的损伤，目前多款工程化菌株已进入临床评估阶段，标志着活体生物疗法正迈向可编程、智能化时代[3]。

近日，华东师范大学叶海峰与管宁子团队在 Protein & Cell 发表综述文章 “Engineering oncolytic bacteria as precision cancer therapeutics: design principles, therapeutic strategies, and translational perspectives”，系统总结了溶瘤细菌在癌症治疗中的最新研究进展。作者从外源诱导、细菌自触发及肿瘤病理信号驱动三大层面，梳理了可控基因表达系统的设计原理与应用策略，并探讨了与免疫治疗、纳米医学及溶瘤病毒疗法的多模态协同潜力，为开发安全、可控、个体化的细菌治疗奠定了理论基础（图1）。

细菌外源诱导的基因回路依靠外部化学分子、光、温度或辐射来精确调控细菌基因表达及治疗性物质的释放，从而实现对细菌基因回路的时空控制。这类回路具有多重优势：（1）实现对治疗药物递送的精准时序控制；（2）降低细菌在体循环过程中的代谢负荷；（3）具备剂量可调的激活特性，从而提升安全性。细菌定植肿瘤信号响应的基因回路利用群体感应、一氧化氮响应激活或侵袭/细胞内微环境响应激活机制，能够根据肿瘤内部细菌种群密度自主调控基因回路，确保在肿瘤微环境中产生协调一致的治疗输出。而肿瘤微环境响应型基因回路则通过利用肿瘤固有的特征（如缺氧、酸性环境及乳酸水平升高）来实现对细菌在肿瘤内活动的调控，这不仅避免复杂的外部控制需求，还能最大程度减少脱靶效应。

工程溶瘤细菌不仅可作为一种的抗癌“活体药物”，还可与多种治疗策略协同增强疗效。与免疫检查点抑制剂联合使用时，细菌能重塑肿瘤免疫微环境、增强T细胞浸润；与CAR-T或CAR-NK细胞疗法配合时，可通过递送合成抗原实现跨物种精准识别；与纳米材料结合则可形成“纳米生物混合体”，在光或声响应下实现精准药物释放；而外膜囊泡（OMVs）作为无菌替代系统，在抗原或RNA递送中展现出更高的安全性和稳定性。这些进展表明，溶瘤细菌正成为连接多种治疗模式的核心枢纽，具有构建系统性癌症治疗新范式的潜力（图2）。

展望未来，溶瘤细菌的临床转化仍需解决生物安全性、制造标准化和个体化治疗设计等挑战。研究者正在通过自杀开关、代谢依赖与基因防火墙等策略建立“生物封闭系统”，并结合实时影像监测与自适应反馈回路，以实现“在肿瘤中活，在体内控”的理想状态。文章指出，随着合成生物学和免疫治疗的持续融合，工程化溶瘤细菌正从实验室走向临床，成为兼具智能性与安全性的下一代“活体药物”，预示着癌症治疗正迈入细菌驱动的精准医学新时代。