Una revisión exhaustiva desvela la naturaleza dual de la proteína tau en la salud cerebral, la enfermedad y sus conexiones emergentes con trastornos psiquiátricos

CHENGDU, Sichuan, CHINA, 16 de diciembre de 2025 -- Una Revisión Invitada de Líderes del Pensamiento publicada hoy en Genomic Psychiatry por el Dr. Peng Lei y colaboradores presenta una síntesis amplia de la investigación sobre la proteína tau que reformula fundamentalmente nuestra comprensión de la doble identidad de esta molécula. Lo que emerge de su análisis es el retrato de una proteína mucho más versátil de lo que sugería su caracterización original como simple estabilizador de microtúbulos, una proteína que participa en procesos que van desde la exportación de hierro hasta la secreción de insulina, mientras simultáneamente actúa como protagonista central en algunas de las condiciones neurológicas y psiquiátricas más devastadoras que afligen a la humanidad.

La proteína que desafió toda clasificación simple

Descubierta en la década de 1970 como compañera de copurificación de la tubulina, tau pasó sus primeras décadas en relativa oscuridad. Los años ochenta lo cambiaron todo. Los investigadores identificaron tau como el componente central de los ovillos neurofibrilares, esos agregados proteicos retorcidos que marcan los paisajes devastados de los cerebros con enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, esta notoriedad patológica oscureció algo igualmente importante: tau realiza funciones esenciales sin las cuales las neuronas no pueden vivir.

La revisión traza cómo evolucionó la comprensión científica desde ver a tau como un elemento estructural pasivo hasta reconocerla como participante activo en la fisiología neuronal. «Tau, expresada predominantemente en neuronas, desempeña un papel crucial en el ensamblaje de microtúbulos y el mantenimiento de la red microtubular», escriben los autores, pero esto representa apenas el comienzo de sus responsabilidades. La proteína regula el transporte axonal, mantiene la integridad del segmento inicial del axón y participa en mecanismos de plasticidad sináptica que subyacen al aprendizaje y la memoria.

Hierro, insulina y conexiones inesperadas

Quizás la revelación más llamativa de esta síntesis concierne a la implicación de tau en el metabolismo del hierro. La propia investigación previa del Dr. Lei demostró que tau promueve el transporte de la proteína precursora del amiloide hacia las superficies celulares, estabilizando los transportadores de hierro y facilitando la exportación de hierro desde las neuronas. Cuando la función de tau falla, el hierro se acumula. Ratones de doce meses de edad carentes de tau exhibieron depósitos de hierro en neuronas, pérdida de células dopaminérgicas en la sustancia negra, y deterioro cognitivo y motor severo.

¿Por qué una proteína asociada a microtúbulos regularía la homeostasis de iones metálicos? Los autores de la revisión sugieren que esta conexión ilumina algo profundo sobre la vulnerabilidad neuronal. La acumulación de hierro ocurre precisamente en regiones cerebrales donde los niveles de tau soluble disminuyen, incluyendo la sustancia negra en la enfermedad de Parkinson y la corteza en la enfermedad de Alzheimer. ¿Podría la pérdida de tau representar un evento río arriba que vuelve a las neuronas susceptibles al daño oxidativo?

La conexión con la insulina resulta igualmente inesperada. La deficiencia de tau potencia la secreción de insulina en células pancreáticas, normalizando los niveles de glucosa en modelos murinos de diabetes. La proteína parece suprimir mecanismos de liberación de insulina regulados por microtúbulos. Este hallazgo tiene implicaciones que se extienden mucho más allá de la neurociencia, dado que la diabetes tipo 2 representa un factor de riesgo significativo para la demencia.

La arquitectura de la disfunción

¿Cómo se transforma una proteína esencial para la función neuronal en un agente de destrucción? La revisión proporciona una taxonomía exhaustiva de las modificaciones postraduccionales de tau, esas adiciones químicas que regulan el comportamiento de las proteínas. Los investigadores han identificado 95 modificaciones en 88 residuos de aminoácidos en tau patológica, incluyendo fosforilación, glicosilación, acetilación, ubiquitinación, metilación, SUMOilación y truncamiento.

La fosforilación domina el paisaje patológico. Los cerebros sanos mantienen la fosforilación de tau en aproximadamente 2-3 moles de fosfato por mol de proteína. En la enfermedad de Alzheimer, esta proporción asciende a 5-9 moles. Esta elevación de aproximadamente tres veces interrumpe la relación de tau con los microtúbulos, liberándola hacia el citoplasma donde comienza la agregación.

Sin embargo, no toda fosforilación promueve la patología. La fosforilación en ciertos sitios en realidad inhibe la agregación, mientras que la modificación en otros la acelera. La complejidad sugiere que las estrategias terapéuticas dirigidas a la fosforilación deben lograr precisión quirúrgica en lugar de supresión generalizada.

La dimensión psiquiátrica

Las secciones más provocativas de la revisión examinan las conexiones emergentes de tau con los trastornos psiquiátricos. En pacientes con esquizofrenia de inicio temprano, los niveles plasmáticos de tau total fueron significativamente más bajos que en los controles. Los pacientes con esquizofrenia de inicio en la edad adulta mostraron niveles séricos disminuidos tanto de tau total como de tau fosforilada. ¿Qué explica estas reducciones? ¿Reflejan alteraciones en la producción de tau, aumento de la eliminación o redistribución compartimental?

El delirium presenta otra conexión intrigante. La tau fosforilada plasmática preoperatoria en la posición 217 se correlaciona con el riesgo de delirium postoperatorio. La anestesia y la cirugía elevan agudamente la p-tau217 en sangre, que puede atravesar la barrera hematoencefálica e inducir comportamientos similares al delirium. Este hallazgo tiene implicaciones clínicas inmediatas para la planificación quirúrgica en poblaciones vulnerables.

Los síntomas neuropsiquiátricos de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo apatía, depresión y ansiedad, se correlacionan con patrones de patología tau. Los pacientes con síntomas psicóticos muestran niveles más altos de tau fosforilada en regiones de la corteza frontal. Las imágenes PET de tau revelan señales más intensas en la amígdala y cortezas temporales de pacientes que experimentan delirios o alucinaciones. ¿Produce la patología tau en circuitos límbicos directamente síntomas psiquiátricos, o ambos fenómenos comparten causas subyacentes?

Biomarcadores emergentes de la complejidad

La síntesis dedica sustancial atención a tau como biomarcador de enfermedad, trazando el desarrollo desde ensayos en líquido cefalorraquídeo en la década de 1990 hasta las pruebas contemporáneas basadas en sangre. La p-tau217 plasmática puede distinguir la enfermedad de Alzheimer de la demencia frontotemporal con valores de área bajo la curva superiores a 0,9. La prueba funciona de manera comparable a las mediciones en líquido cefalorraquídeo requiriendo únicamente una extracción de sangre.

Diferentes especies fosforiladas aparecen en diferentes etapas de la enfermedad. Los niveles de p-tau217 comienzan a elevarse cuando se forman las placas amiloides, mientras que la p-tau205 aumenta cuando comienza la disfunción neuronal. Esta separación temporal ofrece posibilidades para estadificar la progresión de la enfermedad y temporizar las intervenciones.

La región de unión a microtúbulos de tau ha emergido como otra fuente de biomarcadores. La MTBR-tau243 en líquido cefalorraquídeo refleja específicamente la patología de ovillos de tau en lugar de cambios patológicos más tempranos. La MTBR-tau243 plasmática se correlaciona fuertemente con los resultados de PET de tau y supera a otros biomarcadores plasmáticos de tau para detectar la carga de ovillos.

Fronteras terapéuticas y frustraciones

A pesar del impresionante progreso en la comprensión de la biología de tau, los autores de la revisión señalan una realidad aleccionadora: ningún fármaco dirigido a tau ha demostrado eficacia clínica significativa. El oligonucleótido antisentido BIIB080 redujo los niveles de tau y mostró efectos adversos manejables en ensayos de fase I para enfermedad de Alzheimer leve, representando quizás el enfoque actual más prometedor. Sin embargo, los desafíos siguen siendo formidables.

Los inhibidores de quinasas dirigidos a la fosforilación de tau han producido resultados mixtos. El litio, el conocido inhibidor de GSK3, no logró reducir la hiperfosforilación de tau en ensayos a corto plazo pero mostró beneficios durante dos años en pacientes con deterioro cognitivo leve. Tideglusib mejoró el daño cognitivo en algunos pacientes con Alzheimer pero no produjo mejora clínica en la parálisis supranuclear progresiva.

Los enfoques de inmunoterapia también han tenido dificultades. Múltiples anticuerpos contra tau han completado ensayos clínicos sin demostrar eficacia en la enfermedad de Alzheimer temprana. Las razones permanecen poco claras. ¿Fallan los anticuerpos en alcanzar tau intracelular? ¿Es tau extracelular el objetivo equivocado? ¿Se han reclutado pacientes en estadios de la enfermedad demasiado avanzados para beneficiarse?

La síntesis como hoja de ruta

¿Qué patrones emergen de cuatro décadas de investigación acumulada? Los autores de la revisión identifican varias lagunas críticas que demandan atención. Los orígenes precisos de las especies de tau fosforilada basadas en sangre permanecen incompletamente comprendidos. Los mecanismos por los cuales la patología tau se propaga entre neuronas requieren mayor elucidación. Más fundamentalmente, si la patología tau funciona como impulsor primario o consecuencia secundaria en diversas enfermedades sigue siendo objeto de debate.

La síntesis sugiere que tau representa un punto de convergencia donde múltiples procesos patológicos se intersectan. Sus interacciones con beta-amiloide, alfa-sinucleína y TDP-43 crean cascadas patológicas complejas que las terapias dirigidas a un solo objetivo pueden abordar inadecuadamente. Las estrategias futuras pueden requerir enfoques combinados que ataquen múltiples nodos simultáneamente.

Esta revisión invitada representa una síntesis crítica del conocimiento actual a través de la neurociencia, la psiquiatría y la medicina traslacional, proporcionando a investigadores, clínicos y responsables políticos un marco integral para comprender la biología y patología de tau. Mediante el análisis sistemático e integración de hallazgos de más de 300 estudios que abarcan más de cuatro décadas, los autores ofrecen tanto una perspectiva histórica sobre cómo ha evolucionado el campo como una hoja de ruta para futuras investigaciones. La síntesis revela patrones que eran invisibles en estudios individuales, reconcilia contradicciones aparentes en la literatura y destaca las vías más prometedoras para avanzar el campo. Tales revisiones exhaustivas son esenciales para traducir el peso acumulado de la evidencia en conocimientos aplicables que puedan mejorar la práctica y las políticas. La rigurosa metodología empleada, incluyendo cobertura sistemática de funciones fisiológicas, mecanismos patológicos, desarrollo de biomarcadores y enfoques terapéuticos, asegura la fiabilidad y reproducibilidad de la síntesis. Este trabajo ejemplifica cómo el análisis sistemático de la literatura existente puede generar nueva comprensión y guiar la asignación de recursos de investigación hacia las preguntas sin respuesta más críticas.

La Revisión Invitada de Líderes del Pensamiento en Genomic Psychiatry titulada «Tau protein: Physiological functions and multifaceted roles in neurodegenerative and psychiatric disorders» fue completamente revisada por pares y está disponible gratuitamente mediante Acceso Abierto, a partir del 16 de diciembre de 2025 en Genomic Psychiatry en el siguiente enlace: https://doi.org/10.61373/gp025i.0122.

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