解放军总医院姚咏明、杜晓辉教授团队揭示核糖体自噬调控脓毒症T淋巴细胞泛凋亡的新机制

研究背景

脓毒症是感染引发机体反应失调所致危及生命的器官功能障碍，其导致的免疫抑制是危重患者后期死亡的主要原因。作为适应性免疫应答的关键执行者，CD4⁺ T淋巴细胞功能异常在脓毒症免疫抑制过程中扮演重要角色。程序性细胞死亡是机体主要防御机制之一，然而，近年来研究发现，细胞焦亡、凋亡和坏死性凋亡这三种死亡方式可被同步激活，形成一种新的细胞死亡模式——PANoptosis（泛凋亡），这为理解多种疾病的病理生理基础提供了新视角。但是，PANoptosis在脓毒症状态下T淋巴细胞中的确切作用与调控机制尚不明确。

研究进展

姚咏明和杜晓辉教授团队近期研究首次揭示了脓毒症状态下CD4⁺ T淋巴细胞发生PANoptosis，而一种名为“核糖体自噬”的细胞自我清理过程，则发挥核心保护效应。研究证实：脓毒症时CD4⁺ T淋巴细胞内的核糖体发生“碰撞”，从而显著激活cGAS-STING这条重要的天然免疫信号通路。

团队进一步通过蛋白质组学、基因敲除和小分子抑制剂等多种技术手段证明，核糖体自噬的关键受体蛋白NUFIP1能够与STING蛋白相互作用。NUFIP1介导的核糖体自噬可有效“清除”受损的核糖体，从而抑制由ZBP1蛋白介导的PANoptosome（泛凋亡小体）形成，最终缓解CD4⁺ T淋巴细胞的PANoptosis。这一新机制的揭示具有重要生物学意义：在脓毒症小鼠模型中，特异性敲除CD4⁺ T淋巴细胞中NUFIP1基因会加剧免疫低下过程、造成更严重的多器官损伤并显著降低生存率。而使用STING特异性抑制剂SN-011进行干预，则能有效逆转上述有害效应，明显改善小鼠的预后。值得提出的是，研究团队在脓毒症患者的外周血CD4⁺ T淋巴细胞中同样观察到了核糖体自噬和PANoptosis的激活，提示该发现具有重要的临床转化应用潜力。

未来展望与总结

本研究系统地揭示了脓毒症中CD4⁺ T淋巴细胞PANoptosis的发生过程及其调控机制，证明了NUFIP1介导的核糖体自噬通过cGAS-STING信号轴发挥关键细胞保护作用。这一发现不仅深化了对脓毒症病理生理本质的理解，也为开发针对免疫功能障碍的精准调理策略提供了新思路、开辟了新途径。

原文链接：https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0895