精神分裂症与骨质疏松症共享195个遗传位点，揭示脑与骨之间意想不到的生物学桥梁

中国天津，2026年1月6日——天津医科大学总医院刘风教授领导的一项全面遗传学研究，揭示了精神分裂症与骨骼健康之间令人瞩目的分子关联，鉴定出195个共享遗传位点，有望解释为何精神疾病患者面临更高的骨折风险。该研究发表于《Genomic Psychiatry》期刊，分析了来自逾50万人的基因组数据，揭示这两种看似无关的疾病在分子水平上共享基础性生物学机制。

这一发现具有直接的临床意义。精神分裂症患者罹患骨质疏松症的比率远超一般人群，然而临床医生长期缺乏对这一令人担忧现象的遗传学解释。如今，随着1376个蛋白编码基因被定位至共享风险区域，研究人员掌握了一份分子路线图，有望为未来的风险评估与预防策略提供依据。

科学挑战

为何一种涉及思维与感知的疾病会与骨骼脆性疾病共享遗传根源？这一悖论困扰研究人员数十年。流行病学研究一致表明，精神分裂症患者的骨密度低于健康对照组，且骨折发生率更高。维生素D缺乏、代谢紊乱和抗精神病药物均被认为是潜在因素。然而，这些解释显得不够完整。

人类基因组蕴含着传统临床观察永远无法察觉的线索。精神分裂症和骨质疏松症均为高度遗传性疾病，各自受到分布于染色体上数千个遗传变异的影响。若这些变异中哪怕一小部分存在重叠，便意味着两者共享的生物学基础远比环境因素或药物副作用更为深刻。

此前量化这种重叠的尝试结果不一。连锁不平衡分数回归等标准方法仅能捕获全基因组的平均相关性，可能遗漏区域性的共享风险热点。该领域需要足够精密的分析方法，即便在不同遗传变异对性状产生相反效应时，也能检测到遗传共享。

新型计算方法能否揭示简单分析所遮蔽的真相？

革命性研究方法

刘风教授团队整合了该研究领域多种分析工具，联合运用三种互补的基因组学方法，各自从不同分辨率探测遗传重叠。MiXeR量化全基因组的整体多基因重叠，LAVA检测特定染色体区域内的局部遗传相关性，Cond/conjFDR框架则鉴定与两种疾病同时关联的单个变异。

数据基础同样令人印象深刻。精神分裂症统计数据来自精神病学基因组学联盟对130,644名个体的里程碑式研究。骨质疏松症相关数据涵盖六种表型，样本量从8,143至426,824名参与者不等。骨密度测量涵盖多个骨骼部位：全身、腰椎、股骨颈、前臂和足跟。

这种多层次策略具有单一方法无法匹敌的优势。当整体分析可能平均掉区域信号时，局部相关性检测将其保留。当传统方法要求效应方向一致时，MiXeR无论变异是增加还是降低疾病风险都能检测到共享。这种组合创建了任何单一分析镜头都无法实现的遗传架构三维图像。

统计严谨性贯穿始终。团队排除了可能产生虚假信号的复杂连锁模式基因组区域。他们应用Benjamini-Hochberg校正以控制错误发现率，并对模型拟合与统计稳健性进行了评估。这些预防措施确保所鉴定的关联反映真实的生物学，而非统计伪影。

骨骼部位的意外差异模式

结果揭示的遗传共享比任何人预期的都更复杂、更具部位特异性。不同骨骼讲述着不同的故事。

在精神分裂症与多种骨质疏松相关表型的遗传重叠分析中，足跟骨密度在多个遗传共享指标上均表现突出。在全局多基因重叠层面，精神分裂症与足跟骨密度共检测到329个共享遗传变异，其重叠规模在所有分析对中仅次于精神分裂症与骨质疏松症诊断表型（495个）。在局部遗传相关性分析中，两者在44个基因组区域呈现显著相关，正向和负向关联数量大致相等。进一步在位点层面的分析中，精神分裂症与足跟骨密度共鉴定出140个共享基因组位点，明显多于其他骨骼部位相关表型。相较之下，其余骨密度表型与精神分裂症的遗传重叠程度相对较弱：全身体骨密度共鉴定出41个共享位点，而腰椎和股骨颈骨密度仅检出少量但仍具有统计学意义的共享位点（分别为6个和4个）。

值得注意的是，前臂骨密度表型未检测到任何与精神分裂症显著共享的遗传位点。鉴于该表型的GWAS样本量相对较小（N = 8,143），这一缺失结果可能反映统计效力不足，但亦不排除前臂骨密度在遗传层面上与精神分裂症风险关联较弱的可能性，有待未来在更大样本研究中进一步验证。

效应方向增添了另一层复杂性。仅21%至68%的共享变异在不同性状对间显示一致效应。这意味着许多增加精神分裂症风险的遗传变异同时降低骨密度，而另一些则同向推动两种性状。这种混合效应模式解释了为何此前的全基因组相关性研究尽管存在大量潜在遗传重叠，结果却并不显著。

分子机制阐明

功能注释将遗传坐标转化为生物学意义。195个共享位点定位至1376个蛋白编码基因，这些基因并非随机分散于各生物学通路。

富集分析揭示59个显著富集的生物学过程条目。有机氮化合物代谢位居榜首。这些通路调控氨基酸加工和含氮分子处理，这些功能对大脑中神经递质合成和骨骼中基质蛋白产生至关重要。参与突触信号分子生成的相关分子通路，可能也参与健康骨骼组织胶原支架的形成。

解剖结构发育在富集条目中占据显著位置。该类别涵盖指导胚胎发育期间组织形成并维持整个生命周期组织架构的遗传程序。大脑和骨骼都需要精确协调的发育过程，影响这些程序的变异可能合理地影响两种器官。

生物调控通路完善了整体图景。这些广泛类别涵盖协调跨器官系统细胞行为的信号级联和反馈回路。磷代谢过程、分解代谢通路和细胞氮化合物生物合成均达到统计显著性。

这些共享通路代表真正的因果机制，还是仅仅是统计关联？数据无法区分因果与相关。然而，所鉴定通路的生物学一致性表明其具有功能相关性，而非偶然重叠。

发现背后的团队

这项研究需要跨越精神病遗传学、骨骼生物学和先进计算方法的专业知识。郭力宁博士、安琪硕士研究生和张志辉硕士研究生作为共同第一作者做出同等贡献，体现了所需的协作强度。

天津医科大学总医院刘风教授担任通讯作者，河南省人民医院蔡梦静医师和山东大学齐鲁医院魏志坚研究员同为通讯作者。这一多机构合作汇聚了三大中国医学中心在放射学、骨科和精神病基因组学方面的专业知识。

教育部人文社会科学基金、国家自然科学基金和天津市重点医学学科建设项目资助了这项工作。该研究体现了对计算精神病学的定向投资如何产生传统临床方法无法获得的洞见。

临床意义与预防潜力

这些发现具有即刻的转化相关性。治疗精神分裂症患者的精神科医生最终可能将骨骼健康遗传风险评分纳入临床决策。携带共享位点高风险变异的患者可接受主动骨密度监测和更早期干预。

这些数据也对药物选择提出了问题。如果某些遗传变异同时易感于精神分裂症和骨骼脆性，那么某些抗精神病药物是否比其他药物更多地与这些通路相互作用？药物基因组学方法能否优化治疗选择，以最大程度减少遗传易感患者的骨骼副作用？

人群水平筛查是另一种可能。随着多基因风险评分的成熟，同时捕获精神和骨骼脆弱性的整合评估可以识别需要跨多器官系统综合预防护理的个体。

哪些生物标志物可能有助于将这些遗传发现转化为床旁工具？特定血液检测能否捕获两种疾病背后的代谢功能障碍？这些问题有待未来研究。

局限性与注意事项

坦诚承认研究局限会增强而非削弱这些结论。所有分析个体均为欧洲血统，限制了对其他人群的可推广性。跨族群研究需要确定所鉴定的遗传重叠是否在不同遗传背景下可复制。

六种骨质疏松症相关表型虽然全面，但可能未能捕获骨骼疾病的全部生物学异质性。皮质骨与松质骨、骨转换标志物和骨折结局可能揭示此处未检测到的额外遗传联系。

样本量限制特别影响了前臂骨密度分析。该骨骼部位的阴性结果可能反映统计效力不足，而非真正缺乏遗传重叠。

最后，GWAS汇总统计数据无法检测罕见变异、基因-基因相互作用或基因-环境交互作用。连接精神分裂症和骨质疏松症的完整遗传架构几乎肯定延伸至当前方法所能捕获的范围之外。

未来之路

这些发现开启了远超当前研究的方向。孟德尔随机化研究可探究特定基因与疾病结局之间的因果关系。动物模型可验证操纵所鉴定通路是否同时产生神经精神和骨骼表型。

针对精神分裂症人群的骨保护干预临床试验是另一合乎逻辑的延伸。如果共享遗传机制驱动共病，靶向预防策略可能比通用方法更有效。

研究团队计划将分析扩展至其他精神疾病。双相情感障碍、重度抑郁症或自闭症谱系障碍是否共享类似的骨骼遗传联系？绘制更广泛的脑-骨遗传重叠图谱可揭示精神分裂症是一个独特案例还是代表一般模式。

精神病学和肌肉骨骼研究界的协作努力将证明至关重要。此处揭示的复杂性要求结合基因组学、临床医学和基础生物学的跨学科方法。

这项研究代表精神病基因组学的重大进展，通过严格的多层次基因组研究，为精神健康与骨骼健康之间的生物学联系提供了新见解。这些发现开辟了理解遗传变异如何同时影响不同器官系统的新途径。通过采用结合整体、局部和变异水平方法的创新分析策略，研究团队生成的数据不仅推进了基础知识，还提示了风险分层和预防护理的实际应用。这些发现通过同行评议过程的可重复性和验证确保了其可靠性，并为未来研究奠定了基础。这项工作体现了前沿研究如何弥合基础科学与转化应用之间的鸿沟，并有望在未来数年为精神疾病患者的骨健康风险评估与预防提供新的科学依据。这项研究在设计上具有高度综合性质，涵盖多种分析方法并整合超过50万名参与者，提供了前所未有的洞见，为神经精神疾病与骨骼疾病交叉领域的研究提供了新的方法学视角。此外，放射学、骨科和精神病遗传学之间的跨学科合作展示了结合多元专业知识解决复杂科学问题的力量。

发表于《Genomic Psychiatry》的研究论文"Shared genetic architecture between schizophrenia and osteoporosis revealed by multilevel genomic analyses"（多层次基因组分析揭示精神分裂症与骨质疏松症的共享遗传架构）已于2026年1月6日通过开放获取方式免费发布，链接如下：https://doi.org/10.61373/gp026a.0010。

关于Genomic Psychiatry：Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society（ISSN: 2997-2388，在线版；2997-254X，印刷版）代表遗传学期刊的范式转变，将基因组学和遗传学进展与当代精神病学所有其他领域的进步交织在一起。Genomic Psychiatry发表从基因和分子到神经科学、临床精神病学和公共卫生连续体内任何领域的最高质量医学研究论文。

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