精神分裂症相关基因变异导致关键脑受体对天然化合物和治疗药物完全失去反应

澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德，2026年1月6日——一种在精神分裂症家系中由母亲传递给子女的基因突变，现已被证实能够完全沉默一种制药公司正竞相开发新药靶向的脑受体。弗林德斯大学研究人员在《Genomic Psychiatry》期刊发表的研究表明，这一单氨基酸改变将痕量胺相关受体1（TAAR1）从正常运作的细胞门控转变为分子死胡同。

这一发现的意义远超基础科学范畴。多家制药公司已对TAAR1靶向药物进行大量投资，其中候选药物ulotaront于2019年获得美国食品药品监督管理局的突破性疗法认定。然而，该药物随后在两项III期临床试验中失败。C182F等基因变异是否能解释为何部分患者对这些新型治疗有反应而其他患者却无效？

科学挑战

精神分裂症仍是精神医学领域最棘手的疾病之一。该疾病影响全球约1%的人口，通过幻觉、妄想、社交退缩和认知功能下降摧毁无数生命。目前主要靶向多巴胺受体的药物能帮助许多患者，但仍有部分患者持续经历症状或难以忍受的副作用。

TAAR1作为有前景的替代靶点而崭露头角，因为它能调节多巴胺信号传导而无需直接阻断多巴胺受体。可将其理解为调节音量旋钮，而非直接拔掉扬声器电线。该受体对痕量胺产生反应，这些是大脑中天然存在、能精细调节神经递质系统的分子。当TAAR1正常运作时，它有助于维持科学家所称的"多巴胺张力"，即多巴胺活性的平衡状态。

但当TAAR1本身出现缺陷会发生什么？此前研究在一个印度家庭中发现了C182F变异，该家庭中母亲及其两个孩子均患有精神分裂症，而未受影响的兄弟姐妹则不携带此突变。这一引人注目的遗传线索暗示着因果关系，但此前无人验证该变异是否真正影响受体功能。

方法学深入探究

弗林德斯大学的Pramod C. Nair博士及其团队设计了一项结合细胞生物学与计算物理学的多层次研究。他们创建了三种实验条件：仅表达正常TAAR1的细胞（模拟未受影响个体）、仅表达C182F变异体的细胞（模拟从父母双方均遗传突变的个体），以及同时表达两种版本等量的细胞（模拟仅从一方父母遗传突变的携带者）。

研究团队采用先进的发光检测系统测量活细胞中环磷酸腺苷（cAMP）的积累，实质上是实时观察受体信号级联反应的展开。他们用三种不同化合物挑战每种细胞类型：两种人脑中天然存在的痕量胺（β-苯乙胺和酪胺）以及临床候选药物ulotaront。

为理解任何功能障碍的物理基础，研究人员进行了500纳秒的分子动力学模拟，这是追踪蛋白质中每个原子随时间运动的计算实验。这些计算需要澳大利亚最强大的超级计算设施之一——国家计算基础设施的资源支持。

信号传导完全崩溃

结果极为明显。正常TAAR1对所有三种测试化合物均表现出强健反应，β-苯乙胺显示最高效力（pEC50为7.2），其次是ulotaront（pEC50为6.8）和酪胺（pEC50为6.4）。这些数值与此前发表的研究一致，证实实验系统按预期运行。

C182F变异体呈现出截然不同的结果。在纯合状态下（代表从父母双方均遗传突变的个体），受体显示零反应。不是反应减弱，不是反应微弱，而是在所有测试化合物浓度高达100微摩尔时完全沉默。

弗林德斯大学博士研究生、负责实验室实验的论文第一作者Britto Shajan先生表示："最令我们震惊的是效应的彻底性。受体不是简单地变得不那么敏感，而是对我们测试的每一种化合物都完全无反应，无论是天然痕量胺还是临床候选药物。"

那么携带一个正常拷贝和一个突变拷贝的携带者情况如何？这里的情况更加细微。这些杂合细胞保留了约50%的正常活性，表明正常拷贝的TAAR1仍在发挥功能，但无法完全补偿受损的拷贝。该突变不会毒害正常受体，这一发现具有实际临床意义。

为何受体失效？

表面表达研究揭示了部分答案。与正常TAAR1相比，C182F变异体到达细胞膜的受体蛋白量减少约40%。表面受体减少意味着响应信号分子的机会减少。但仅凭表达减少无法解释cAMP检测中观察到的功能完全丧失。必定存在其他问题。

分子动力学模拟揭示了一个非凡的结构解释。在正常TAAR1中，一个二硫键（两个半胱氨酸之间的化学桥）连接第二胞外环182位与第三跨膜域96位。该键如同帐篷支柱，将受体的配体结合口袋保持在适当形状。

当182位的半胱氨酸变为苯丙氨酸时，这根帐篷支柱消失了。模拟显示182位的苯丙氨酸并非简单地悬挂松动，而是向上摆动并与另外两个芳香族氨基酸F165和Y172形成稳定簇。该簇物理性地阻断正构结合位点，即痕量胺和药物必须结合才能激活受体的口袋。

论文通讯作者、弗林德斯大学高级研究员Pramod C. Nair博士解释道："苯丙氨酸不仅破坏了二硫键，还主动重组受体结构以阻断结合位点。受体实质上将自己锁定在关闭构象中。"

这种阻断排列在模拟过程中持续超过150纳秒，在分子层面堪称永恒。附近带电氨基酸之间额外的盐桥相互作用进一步稳定了这种闭塞构象。受体不仅是受损，而是将自己锁死了。

从发现到影响

这些发现对药物开发项目具有直接意义。TAAR1 C182F变异虽然在全球范围内罕见（等位基因频率为0.00002463），但在南亚人群中相对集中。随着TAAR1靶向疗法进入临床试验，研究人员是否应筛查这一变异及类似变异？基因检测能否识别不太可能从这些新药中获益的患者？

Nair博士表示："随着TAAR1靶向疗法向临床推进，我们需要考虑基因筛查是否能识别出不太可能产生反应的患者。该变异在全球范围内罕见，但在南亚人群中相对集中，这正是应该纳入临床试验设计的信息类型。"

最初发现的家族模式同样引发紧迫问题。母亲和两个孩子同时携带变异和诊断的情况表明（但未证实）受损的TAAR1直接参与疾病发生。通过替代途径恢复痕量胺信号传导能否帮助这些患者？基因治疗方法对于如此罕见的变异是否可行？

Nair博士团队承认，他们的研究聚焦于一条信号通路（导致cAMP产生的Gs级联反应）。新兴研究表明TAAR1也可能通过Gq蛋白传导信号，开辟了额外的治疗靶点。C182F变异如何影响这些替代通路尚不清楚。研究人员还指出，他们的实验使用了针对细胞表面表达优化的修饰受体构建体，这是该领域的标准技术，但可能无法完美重现生理条件。

发现背后的团队

这项研究需要跨越药理学、结构生物学和计算科学的专业知识。Britto Shajan先生完成了所有实验室实验并进行初步数据分析。Utsav Vaghasiya先生执行了分子动力学模拟。Tarun Bastiampillai教授提供了精神科临床视角。来自蒙纳士大学的Karen J. Gregory教授和Shane D. Hellyer博士提供了受体药理学专业知识并参与了论文撰写。Nair博士设计了研究、监督工作，并从构思到发表全程主持所有环节。

该研究获得澳大利亚国家健康与医学研究委员会Ideas Grant资助，以及弗林德斯大学和南阿德莱德地方健康网络的创新伙伴关系种子基金支持。

未来之路

未来研究将检验C182F变异如何在更具生理相关性的细胞系统中影响TAAR1表达和功能。配体结合亲和力研究可能阐明模拟中观察到的结构闭塞是否真正阻止药物分子到达其靶点。研究人员还计划表征当96位半胱氨酸（通常与182位半胱氨酸配对）失去配对伙伴时可能发生的二硫键重排。

Shajan先生补充道："我们想了解96位的游离半胱氨酸是否可能在蛋白质折叠过程中与其他半胱氨酸配对，从而产生全新的结构问题。这可能解释我们观察到的部分转运缺陷。"

Nair博士指出："这只是我们已识别的可能影响TAAR1功能的数十种变异中的一种。每一种都既是了解疾病机制的窗口，也是治疗成功的潜在障碍。"

最重要的是，这项工作为研究其他TAAR1变异建立了模板。研究团队此前已在不同人群中识别出超过40种可能影响受体功能的罕见突变。一些发生在配体结合口袋本身，另一些影响对受体激活至关重要的区域。每种变异都既是精神疾病的潜在贡献者，也是治疗成功的可能障碍。

这项研究代表了药物基因组学和精神疾病药物开发的重大进展，通过严格的实验研究为了解遗传变异如何塑造个体对新兴疗法的反应提供了新见解。这些发现为理解精神分裂症患者的治疗耐药性开辟了新途径，并表明随着TAAR1靶向药物向临床应用推进，个体化医疗方法可能变得不可或缺。通过综合运用功能检测和计算建模，研究团队生成的数据不仅推进了受体生物学的基础知识，还为临床试验中的患者分层提供了实际应用建议。这些发现通过同行评议过程的可重复性和验证确保了其可靠性，并将其定位为未来研究精神疾病遗传因素的基础。这项工作展示了前沿研究如何在基础受体药理学与转化精神医学之间架起桥梁，有望在未来几年内影响药物开发策略和临床实践。这项全面调查的综合性涵盖了多种实验方法和详细的结构分析，提供了前所未有的见解，将重塑研究人员处理药物靶点开发中遗传变异性的方式。此外，临床药理学、受体生物学和计算化学之间的跨学科合作展示了整合多元专业知识解决遗传学与治疗学交叉领域复杂问题的强大力量。

该研究报告题为"Functional implications of the C182F TAAR1 variant identified in patients with schizophrenia"，于2026年1月6日在《Genomic Psychiatry》以开放获取形式免费发布，全文可通过以下链接访问：https://doi.org/10.61373/gp026r.0006

关于Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society（ISSN: 2997-2388，在线版；2997-254X，印刷版）代表了遗传学期刊的范式转变，将基因组学和遗传学进展与当代精神医学各领域的进步紧密交织。Genomic Psychiatry发表从基因和分子到神经科学、临床精神医学和公共卫生整个连续体内任何领域的最高质量医学研究文章。

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