肝脏免疫耐受的肽类激素与胆汁酸调控：机制启示与临床应用

尽管人们早已认识到肝脏具有显著的免疫耐受性，但其潜在机制仍未得到充分阐明。本文探讨了肝脏独特的免疫耐受特性——这一关键特征使其能够处理来自肠道和饮食的炎性物质，而不会引发过度的炎症反应。我们提出，肠胰肽类激素（如GLP-1、GIP、CCK、胰高血糖素、VIP和胰淀素）以及餐后经肠肝循环再吸收的胆汁酸以高浓度经门静脉进入肝脏后，激活G蛋白偶联受体并触发环磷酸腺苷（cAMP）信号通路，从而通过激活PKA–CREB和Epac信号通路促进抗炎反应。这些信号通路已被证明能够抑制炎症并诱导肝脏驻留免疫细胞形成耐受特性。

由这些内分泌因子塑造的肝脏免疫耐受环境，或可解释其较低的移植排斥率，以及对某些病原体和转移性癌症的易感性。然而，这种耐受性也给肝脏感染和转移癌的治疗带来了挑战，同时提示可通过治疗性手段对其进行调控的潜在策略。另一方面，利用这一机制可能启发新型抗炎疗法，或用于设计具有免疫隐形特性的基因编辑组织移植物。

这些发现对基于GLP-1的治疗策略以及新型多重激动剂（例如靶向胰高血糖素、GIP和胰淀素受体的药物）的研发具有重要意义。此类药物都通过相似的cAMP介导的内分泌信号通路发挥作用。这一机制解释了它们在糖尿病和肥胖以外多种疾病中的广泛治疗潜力，因为这些疾病往往伴随慢性炎症反应。这一现象也引发了一个值得探讨的问题：这些激素是否能够促进自身免疫疾病中的免疫耐受、促进移植耐受的建立，或改善胎盘界面的免疫功能障碍（例如子痫前期）。

最后，仍有许多未解之谜。例如，其他进食/禁食相关的内分泌反应（如胃饥饿素、FGF21和生长激素）同样可调节免疫功能，这提示营养信号与免疫调控之间存在更广泛的整合机制。这些发现还引出了一个更深层的问题——饮食干预究竟如何通过内分泌介质发挥其免疫调节作用。