Milhares de variantes genéticas moldam o risco de epilepsia, e a maioria permanece oculta

OSLO, Noruega Oriental, NORUEGA, 10 de março de 2026 — Há doenças que guardam seus segredos com uma obstinação quase orgulhosa. A epilepsia é uma delas. Uma minirrevisão publicada em Genomic Psychiatry sintetiza o panorama em rápida expansão da pesquisa genética molecular sobre as epilepsias comuns, reunindo evidências de estudos de associação de genoma completo, projetos de sequenciamento do exoma completo e modelos estatísticos avançados para iluminar a arquitetura poligênica que sustenta esses transtornos neurológicos heterogêneos. A síntese, liderada pelo Dr. Olav B. Smeland do Centro de Psiquiatria de Precisão do Hospital Universitário de Oslo e da Universidade de Oslo, traça um retrato detalhado de uma paisagem genética muito mais intrincada do que os primeiros estudos em gêmeos chegaram a sugerir.

A epilepsia não é uma doença única. É uma constelação de transtornos convulsivos que afeta aproximadamente 50 milhões de pessoas em todo o mundo e carrega maior mortalidade, comorbidade psiquiátrica e, para aproximadamente um terço dos pacientes, resistência aos medicamentos existentes. O que determina quem desenvolve epilepsia, qual subtipo emerge e quem responde ao tratamento? Essas perguntas têm impulsionado a pesquisa genética por duas vias paralelas ao longo de décadas. Uma delas produziu resultados notáveis: estudos sobre epilepsias monogênicas graves, como as encefalopatias do desenvolvimento e epilépticas, identificaram mais de mil genes implicados. A outra via, centrada nas epilepsias comuns, incluindo a epilepsia generalizada genética e a epilepsia focal, avançou mais lentamente, impedida pela enorme complexidade da herança poligênica.

Os estudos em gêmeos lançam as bases

A revisão remonta o fio das evidências até os estudos em gêmeos dos anos 1930, que demonstraram pela primeira vez taxas de concordância mais elevadas para epilepsia entre gêmeos monozigóticos em comparação com dizigóticos. O maior estudo desse tipo, abrangendo 47.626 pares de gêmeos, encontrou concordância de 28% em gêmeos monozigóticos versus 7% em dizigóticos. Mas os números divergem ainda mais quando os subtipos de epilepsia são examinados separadamente. Na epilepsia generalizada genética, a concordância monozigótica atingiu 77% e a dizigótica foi de 35%; na epilepsia focal, esses valores caíram para 40% e 3%, respectivamente. Como duas grandes categorias de um mesmo transtorno podem exibir padrões de herança tão profundamente distintos? Essa pergunta anima grande parte do que se segue na revisão.

Os métodos moleculares modernos quantificaram essa herdabilidade em uma moeda diferente. Estima-se que a herdabilidade dos SNP, ou seja, a fração da variação fenotípica atribuível a variantes genéticas comuns, seja aproximadamente três vezes maior para a epilepsia generalizada genética do que para a epilepsia focal. Subtipos específicos como a epilepsia mioclônica juvenil e a epilepsia de ausência infantil apresentam estimativas de herdabilidade ainda mais elevadas, o que sublinha que a precisão diagnóstica importa enormemente na pesquisa genética.

As variantes raras contam uma história diferente, mas convergente

A revisão descreve como variantes genéticas raras, aquelas com frequência alélica minoritária inferior a 1%, também contribuem para o risco de epilepsia, embora estejam presentes em apenas uma minoria dos casos. Um estudo com 13.420 casos de epilepsia demonstrou maior carga de variantes no número de cópias em todos os tipos de epilepsia comum em comparação com os controles, sendo a epilepsia generalizada genética a que apresentou a maior carga. Deleções recorrentes no locus 15q13.3 emergiram como o fator de risco mais potente para a epilepsia generalizada genética, com uma razão de chances de 36,04. Que uma única deleção cromossômica possa carregar tanto peso em uma condição moldada por milhares de variantes parece, à primeira vista, paradoxal. A resposta é que sim, mas apenas em uma pequena fração dos pacientes.

Estudos de sequenciamento do exoma completo identificaram variantes ultra-raras que truncam proteínas em genes que codificam componentes do complexo GATOR1, um regulador negativo da via mTORC1, como contribuidores robustos para o risco de epilepsia focal não adquirida. O que torna esses achados especialmente convincentes, como observam os autores da revisão, é a convergência entre os sinais de variantes raras e comuns. Genes como DEPDC5, NPRL3, SCN1A e SCN8A aparecem tanto nas análises de variantes raras quanto nos estudos de associação de variantes comuns, apontando para vias biológicas compartilhadas que envolvem a função dos canais iônicos, a excitabilidade sináptica e o equilíbrio excitatório-inibitório.

A paisagem das variantes comuns se expande

O maior estudo de associação de genoma completo sobre epilepsias comuns até o momento, conduzido pela Liga Internacional contra a Epilepsia com 29.944 casos e 52.538 controles, identificou 26 loci com significância em todo o genoma. A distribuição foi marcantemente assimétrica. Vinte e dois loci foram associados à epilepsia generalizada genética a partir de apenas 7.407 casos, enquanto a epilepsia focal, apesar de mais do dobro de casos (16.384), não produziu nenhuma associação com significância em todo o genoma. Essa assimetria não é meramente uma questão de tamanho amostral, argumentam os autores da revisão, mas reflete diferenças fundamentais na arquitetura genética entre os subtipos.

"A arquitetura genética das epilepsias generalizadas oferece uma relação inusualmente favorável entre herdabilidade e poligenicidade", afirmou o Dr. Olav B. Smeland, autor correspondente e pesquisador do Centro de Psiquiatria de Precisão do Hospital Universitário de Oslo e da Universidade de Oslo. "Nossas projeções de poder sugerem que um GWAS modestamente maior para a epilepsia generalizada genética poderia capturar aproximadamente 50% de sua variância genética comum, tornando-o notavelmente eficiente em termos de custo em comparação com outros transtornos cerebrais complexos."

Entre os 29 genes causais potenciais priorizados a partir desses 26 loci, dez são genes estabelecidos de epilepsia monogênica, incluindo subunidades de canais iônicos como SCN8A, SCN1A, CACNA1I e KCNN2, além dos componentes de receptores de neurotransmissores GABRA2 e GRIK1. Essa convergência genética entre as formas monogênicas e poligênicas de epilepsia é talvez o aporte integrativo mais marcante da revisão. Ela sugere que as mesmas autoestradas biológicas carregam tráfego de ambas as direções: de mutações raras de grande impacto e da pressão cumulativa de milhares de variantes comuns.

Onde epilepsia e psiquiatria se encontram no nível genômico

A revisão dedica atenção substancial à pleiotropia genética, o fenômeno pelo qual variantes genéticas influenciam mais de um fenótipo. A correlação genética em todo o genoma entre a epilepsia focal e a epilepsia generalizada genética é de 0,61, indicando que muitas variantes comuns aumentam conjuntamente o risco para ambas. As sobreposições, porém, se estendem muito além dos subtipos de epilepsia. Tanto a epilepsia focal quanto a generalizada apresentam correlações genéticas negativas moderadas com a capacidade cognitiva, o que é coerente com o comprometimento cognitivo bem documentado em pacientes com epilepsia.

Utilizando o modelo MiXeR bivariado, os autores da revisão demonstram que a maioria das variantes associadas à epilepsia generalizada genética também se associa a transtornos psiquiátricos maiores, incluindo esquizofrenia, depressão maior, transtorno bipolar e ansiedade. Essa sobreposição é substancial mesmo quando as correlações genéticas em todo o genoma são modestas, porque muitas variantes compartilhadas exercem efeitos em direções mistas. Uma variante que eleva o risco de epilepsia também eleva o risco de depressão? Às vezes sim, às vezes na direção oposta, o que mascara a sobreposição nas análises de correlação tradicionais.

"A extensa sobreposição genética entre epilepsia e transtornos psiquiátricos fornece uma explicação molecular para o que os clínicos observam há muito tempo à beira do leito", disse Naz Karadag, primeira autora e pesquisadora do Departamento de Medicina Molecular, Instituto de Ciências Médicas Básicas, Universidade de Oslo. "Compreender essas bases genéticas compartilhadas pode, eventualmente, ajudar a identificar pacientes com epilepsia com risco elevado de comorbidades psiquiátricas."

A revisão também destaca um achado menos intuitivo: aproximadamente 30% a 40% das variantes comuns que contribuem para o risco de epilepsia se sobrepõem a variantes que influenciam a espessura cortical e a área de superfície cortical, apesar da ausência de correlações genéticas significativas em todo o genoma entre esses fenótipos. O que significa que dois traços compartilhem variantes genéticas mas não efeitos correlacionados? Significa que a relação é mais enredada do que simples associações direcionais conseguem capturar.

A tradução clínica permanece um horizonte, não um destino

No plano clínico, a revisão é cuidadosamente ponderada. Os testes genéticos estão atualmente estabelecidos para epilepsias graves de início precoce ou sindrômicas, nas quais a identificação de uma variante patogênica pode orientar o tratamento. Para as epilepsias comuns, porém, com sua herança complexa e dado que apenas uma minoria dos casos abriga variantes patogênicas raras de grande efeito, os testes genéticos de rotina permanecem prematuros.

Os escores de risco poligênico oferecem um ângulo diferente. O risco de epilepsia ao longo da vida aumenta com uma razão de risco de 1,73 por desvio-padrão de incremento em um escore de risco poligênico para a epilepsia generalizada genética, valor comparável à predição de risco poligênico em cardiologia. O desempenho discriminativo, contudo, permanece insuficiente para o rastreamento populacional. E uma lacuna crítica de equidade persiste: mais de 92% dos casos no maior GWAS de epilepsia são de ancestralidade europeia, o que limita severamente a generalizabilidade dos escores de risco em diferentes populações.

"Os escores de risco poligênico para epilepsia mostram promessa em contextos clínicos específicos, como a estratificação de risco após uma primeira crise não provocada", afirmou o Dr. Smeland. "Mas precisamos ser cautelosos. Os escores atuais não devem ser utilizados para a tomada de decisões clínicas de rotina, e ampliar a diversidade ancestral em nossas populações de estudo é essencial antes que qualquer implementação possa ser considerada equitativa."

O argumento da eficiência de custo para estudos maiores

Uma das contribuições analíticas mais convincentes da revisão envolve projeções de poder estatístico dos GWAS geradas com o framework MiXeR. Nos tamanhos de amostra atuais para a epilepsia generalizada genética (N efetivo de aproximadamente 23.000), apenas cerca de 1,5% da herdabilidade dos SNP é explicada por variantes com significância em todo o genoma. Em comparação, um GWAS de acidente vascular cerebral com tamanho de amostra efetivo mais de dez vezes maior (278.000) explica uma fração similar de herdabilidade, de 2,0%. Se os GWAS de epilepsia generalizada genética fossem escalados para tamanhos de amostra comparáveis, aproximadamente 50% da variância genética comum poderia ser capturada. O investimento necessário é menor do que para a maioria dos outros transtornos cerebrais complexos, e o retorno seria desproporcionalmente elevado.

Poderia a comunidade de genética da epilepsia estar sentada sobre uma das oportunidades mais eficientes em genômica de doenças complexas? As projeções de poder sugerem exatamente isso.

Lacunas críticas que exigem atenção

A revisão não esquiva suas limitações. Os conjuntos de dados existentes são predominantemente europeus e provenientes de um espectro estreito de fontes. O papel do mosaicismo somático nas epilepsias comuns permanece amplamente inexplorado. O poder estatístico para GWAS de epilepsia focal é atualmente insuficiente para uma análise MiXeR confiável, deixando uma parcela significativa da paisagem da epilepsia sem mapeamento. E as categorias fenotípicas utilizadas em estudos genéticos de larga escala, agrupamentos amplos como epilepsia focal ou epilepsia generalizada genética, podem não capturar a granularidade clínica necessária para detectar sinais genéticos específicos de subtipos.

"Ainda estamos em um estágio inicial da descoberta genética das epilepsias comuns", afirmou Julian Fuhrer, coautor e pesquisador do Centro de Psiquiatria de Precisão do Hospital Universitário de Oslo e da Universidade de Oslo, que gerou todas as análises de dados e figuras da revisão. "O sinal genético está lá, as ferramentas estão melhorando, e os retornos do investimento em amostras maiores e mais diversas são claros. O que precisamos agora é do esforço coordenado para fazê-lo acontecer."

Um futuro multimodal

Com vistas ao futuro, a revisão imagina um cenário em que a genética se integra a outras modalidades de dados, incluindo variáveis clínicas e cognitivas, outros dados ômicos, prontuários eletrônicos, neuroimagem, eletrofisiologia e fenótipos de dispositivos de monitoramento, para construir modelos de predição genuinamente multimodais. Grandes biobancos com dados longitudinais, como o UK Biobank e o programa All of Us Research, serão plataformas essenciais. Os algoritmos de inteligência artificial e aprendizado de máquina em rápida evolução podem fornecer os meios computacionais para integrar efetivamente esses fluxos de dados diversificados.

A síntese do Dr. Smeland e colaboradores, incluindo o Dr. Kjell Heuser do Departamento de Neurologia do Hospital Universitário de Oslo e o Professor Ole A. Andreassen do Centro de Psiquiatria de Precisão e do Centro KG Jebsen para Transtornos do Neurodesenvolvimento da Universidade de Oslo, representa um inventário de visão clara do que o campo conhece, do que suspeita e do que ainda não consegue responder. A próxima geração de GWAS de epilepsia entregará a tradução clínica que décadas de pesquisa genética prometeram? A arquitetura das epilepsias comuns, com sua relação favorável entre herdabilidade e poligenicidade, sugere que a resposta pode estar mais próxima do que muitos esperam.

A minirrevisão publicada em Genomic Psychiatry intitulada "The genetics of common epilepsies" está disponível gratuitamente em acesso aberto a partir de 10 de março de 2026 em Genomic Psychiatry no seguinte endereço: https://doi.org/10.61373/gp026y.0027.

A referência completa para fins de citação é: Karadag N, Fuhrer J, Heuser K, Andreassen OA, and Smeland OB. The genetics of common epilepsies. Genomic Psychiatry 2026. DOI: https://doi.org/10.61373/gp026y.0027. Epub 2026 Mar 10.

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