Investigadores descubrieron cómo la pérdida de NF1 promueve la metástasis al hueso en el cáncer de mama ER+

Un equipo dirigido por Baylor College of Medicine ha descubierto cómo la pérdida del supresor tumoral neurofibromina (NF1) en células de cáncer de mama positivo para el receptor de estrógeno (ER+) impulsa la preferencia de estas células por metastatizar al hueso.

Los hallazgos, publicados en Cancer Letters, sugieren que la pérdida de NF1 vincula funcionalmente la resistencia al tratamiento con un mayor potencial metastásico óseo, y respaldan investigar si la correlación entre el estado tumoral de NF1 de los pacientes y las terapias actualmente aprobadas puede reducir eficazmente la incidencia de metástasis ósea.

“Más del 70% de los cánceres de mama son ER+ y la metástasis es la principal causa de muerte en este tipo de cáncer, alcanzando aproximadamente medio millón de muertes en todo el mundo cada año,” dijo el autor correspondiente, Dr. Eric C. Chang, profesor del Breast Center y del Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center en Baylor. “Comprender mejor qué promueve la metástasis de las células de cáncer de mama ER+ al hueso es clínicamente y biológicamente relevante para mejorar los tratamientos actuales. En el presente estudio, investigamos cómo la pérdida de NF1 en células de cáncer de mama ER+ impulsa la diseminación de estas células hacia el hueso.”

Normalmente, el gen NF1 actúa como un supresor tumoral ayudando a mantener el crecimiento celular bajo control. Además, como han demostrado estudios previos, la pérdida de NF1 puede hacer que los tumores primarios de este cáncer de mama sean resistentes a la terapia hormonal, favoreciendo su crecimiento. En el estudio actual, la pérdida de NF1 fue frecuente en el cáncer de mama metastásico ER+: aproximadamente el 62% de los pacientes ER+ en un conjunto de datos de cáncer de mama metastásico mostraban evidencia de pérdida de NF1. Esto implica a la pérdida de NF1 en la progresión de la enfermedad.

Trabajando con modelos animales y experimentos celulares en el laboratorio, los investigadores descubrieron dos mecanismos mediante los cuales la pérdida de NF1 parece promover la metástasis ósea. En primer lugar, encontraron que las células de cáncer de mama ER+ con disminución de NF1 pueden expresar genes normalmente activos en las células óseas e inducir de manera potente el desarrollo de osteoclastos, células óseas especializadas en la degradación del hueso, así como la pérdida ósea en células cultivadas en laboratorio.

“La actividad excesiva de los osteoclastos provoca destrucción ósea, liberando factores de crecimiento almacenados en el hueso que pueden estimular aún más el crecimiento tumoral. Esto crea un ciclo de retroalimentación positiva en el que el cáncer daña el hueso y el hueso dañado, a su vez, favorece el crecimiento del cancer,” explicó Chang.

En segundo lugar, la pérdida de NF1 pareció debilitar la respuesta inmunitaria del organismo contra el cáncer. “El análisis de muestras de pacientes mostró que los tumores con niveles bajos de NF1 tenían menos células T CD8+ activas capaces de combatir el cáncer y más signos de agotamiento de las células T,” señaló Chang. “Los experimentos de laboratorio confirmaron que las células cancerosas deficientes en NF1 suprimían la proliferación de células T inmunitarias, reducían la producción de moléculas de señalización inmunitaria y dificultaban que las células T modificadas para destruir el cáncer eliminaran las células tumorales.”

En conjunto, estos hallazgos sugieren que la pérdida de NF1 permite que las células de cáncer de mama ER+ remodelen su entorno de maneras que favorecen su supervivencia y crecimiento. Al promover simultáneamente la destrucción ósea y suprimir la inmunidad antitumoral, la pérdida de NF1 crea condiciones que ayudan al cáncer a establecerse y expandirse dentro del esqueleto.

“Nuestro estudio destaca a NF1 como un biomarcador potencialmente importante para identificar pacientes con mayor riesgo de metástasis ósea y sugiere que las terapias dirigidas al remodelado óseo, la inmunosupresión o las vías relacionadas con NF1 podrían ofrecer nuevas oportunidades terapéuticas,” afirmó Chang.

Otros colaboradores de este trabajo incluyen a Zifan Zhao, Ze-Yi Zheng, Jonathan T. Lei, Matthew J. Baik, Yi-Hsuan Wu, Lauren K. Somes, Andres F. Mosquera Paternina, Omar A. Harb, Owen A. Chang, Fengshuo Liu, Matthew V. Holt, Junkai Wang, Igor Bado, Hai Wang, George Miles, Zbigniew Gugala, Meenakshi Anurag, Ahmed Elkhanany, Yi Li, Valentina Hoyos y Xiang H.-F. Zhang. Los autores están afiliados a Baylor College of Medicine, DeBakey High School for Health Professions, Icahn School of Medicine at Mount Sinai (Nueva York), Roswell Park Comprehensive Cancer Center (Buffalo) y la University of Texas Medical Branch (Galveston).

Este estudio fue financiado por una beca de formación CPRIT (RP210027), una subvención de apoyo a instalaciones centrales CPRIT (RP240432) y subvenciones de los NIH (CA125123, OD036336 y OD038251). También recibió apoyo adicional de un Breast Cancer SPORE de los NIH (P50CA186784) y del Departamento de Defensa de los Estados Unidos (subvenciones W81XWH-21-1-0106, W81XWH-21-1-0634 y HT94252410103).

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