image: KRAS突变驱动TGF-β依赖、Treg主导的免疫抑制微环境；KRASG12D抑制剂联合CTLA-4阻断可抑制TGF-β信号、削弱Treg功能、恢复有效的抗肿瘤免疫。 view more
Credit: ©《中国科学》杂志社
胃腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。以化疗联合PD-1/PD-L1免疫检查点阻断为代表的治疗方案虽已成为胃癌的重要治疗手段，但临床获益仍然有限。KRAS突变见于约10%的胃腺癌，不仅作为强效致癌驱动基因，还可塑造抑制性的肿瘤免疫微环境，但其在胃癌免疫逃逸中的具体作用机制一直不明确，也缺乏针对性的精准治疗策略。
近日，北京大学肿瘤医院李子禹教授团队在《中国科学：生命科学》（Science China Life Sciences）发表研究论文。研究团队首先对接受新辅助化疗联合PD-1阻断治疗的胃腺癌临床队列开展全外显子测序分析，在15个与治疗耐药相关的频发突变基因中，KRAS突变尤为突出：即使肿瘤为dMMR型且CPS大于10——两个公认的免疫治疗获益预测指标，KRAS突变型患者的获益依然十分有限。多色免疫组化进一步证实，KRAS突变肿瘤中CD8+ T细胞显著耗竭，呈现典型的免疫抑制性微环境。
为深入研究这一现象，团队将Anxa10-CreERT2工具小鼠与KrasG12D、Trp53条件性敲除等位基因杂交，构建了胃腺上皮特异性、他莫昔芬诱导的CPPK原发胃癌小鼠模型，并配套建立小鼠来源的胃癌细胞系与类器官平台。该模型准确再现了人类低分化胃腺癌的发生发展全过程，从早期胃体腺体幽门腺化生，到进展期管状/肠型腺癌，再到晚期肝脏与腹膜转移，且对PD-1抑制剂呈原发耐药，忠实重现了临床治疗抵抗表型。
单细胞RNA测序与多参数流式分析显示，KRAS突变肿瘤中Treg占T细胞比例高达41.7%，55.3%的NKT细胞为耗竭T细胞，TGF-β信号在Treg中显著激活，并与Treg的分子标记CTLA-4高度空间共定位，提示TGF-β+ Treg是维持免疫抑制状态的关键细胞群体。
针对KRASG12D突变的新型小分子抑制剂MRTX1133虽能显著抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期，却无法重振有效的抗肿瘤免疫——治疗后增殖的免疫细胞主要为Treg，细胞毒性T细胞功能未见改善。机制研究证实，TGF-β信号是维持Treg优势、抑制效应T细胞功能所必需。
基于上述机制，团队提出靶向KRAS联合CTLA-4阻断的治疗新策略。联合治疗显著抑制TGF-β活性、削弱Treg功能、协同增强抗肿瘤免疫应答；进一步加入PD-1抑制剂的三联治疗组中，3例皮下移植瘤被完全清除，联合治疗同时显著延长了原发模型小鼠的生存期。该研究确立了癌基因KRAS作为胃腺癌TGF-β依赖性免疫抑制关键调控因子的地位，为KRAS突变型胃癌的精准免疫联合治疗提供了重要的临床前依据。
研究详情请见原文：Targeting KRAS reprograms a Treg-dominant immunosuppressive microenvironment and sensitizes KRAS-mutant gastric adenocarcinoma to CTLA-4 immunotherapy
https://doi.org/10.1007/s11427- 026-3438-4
Journal
Science China Life Sciences