干燥综合征为何累及眼表？研究发现两个组胺相关候选基因

眼干、异物感、灼热、畏光和视力波动，是部分干燥综合征患者常见的眼部困扰。干燥综合征是一种系统性自身免疫性疾病，可累及泪腺、唾液腺等外分泌腺。角结膜干燥症（keratoconjunctivitis sicca，KCS）是其主要眼部表现之一，常伴有眼表炎症。根据采用的诊断标准不同，约75%–90%的干燥综合征患者可能出现KCS；病情严重时，可发生持续性角膜上皮缺损、角膜溃疡、新生血管形成，甚至不可逆的视力损害。 临床上，医生通常结合症状评估、泪液分泌试验、泪膜破裂时间及眼表染色等检查评价KCS。然而，不同患者的眼部表现差异较大：有些人KCS并不发病或症状轻微，有些人却出现较重或持续进展的眼表损伤。究竟哪些分子变化与这种差异及眼表炎症的发生有关，仍有待进一步阐明。

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院等单位的研究人员在《Eye Discovery》发表的一项研究中，将目光投向组胺相关基因。组胺虽常与过敏反应联系在一起，但也参与炎症、免疫调节和细胞因子产生。既往研究提示，组胺相关信号可能与炎症细胞浸润、眼表上皮屏障功能受损、血管通透性增加及泪膜稳态改变有关。不过，组胺相关过程与干燥综合征相关KCS之间具体存在哪些分子联系，仍缺乏充分认识。

研究团队分析了基因表达综合数据库（GEO）中的两个转录组数据集：GSE84844包含30例干燥综合征患者和30名健康志愿者的全血样本；GSE176510包含7例KCS患者和19名健康对照者的结膜样本。研究人员将两种疾病相关的差异表达基因与1,183个组胺相关基因进行交叉分析，再使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）及支持向量机递归特征消除（SVM-RFE）两种机器学习方法筛选，最终共同指向IFITM1和CTSS两个候选基因。受试者工作特征（ROC）曲线分析显示，两者在所分析数据集中的曲线下面积（AUC）均超过0.90；基于两基因构建的诊断列线图模型在训练集中的AUC达到1.00。这说明模型在当前数据集内具有较好的区分能力，具一定的诊断和预测潜力，但仍需在独立人群中进一步验证。

进一步的分析显示，IFITM1主要与抗原加工和呈递、主要组织相容性复合体（MHC）及自身免疫相关通路有关；CTSS则与II型免疫应答的正向调控相关。免疫浸润分析提示，KCS样本中活化树突状细胞和辅助性T细胞的相关信号可能增加。其中，IFITM1与活化树突状细胞的相关性较强，CTSS与辅助性T细胞的相关性较强。这些结果提示，两个候选基因可能与眼表局部免疫活动有关，但尚不能据此确定因果关系。

除转录组数据分析外，研究团队还在永生化人角膜上皮细胞中开展了初步功能实验。在高渗刺激条件下，采用小干扰RNA（siRNA）降低CTSS或IFITM1表达后，细胞活力较对照组得到更好维持，IL-6和TNF-α等干眼关键炎症因子的表达也有所下降。这些体外实验结果为进一步探讨两种基因与眼表炎症损伤的关系提供了线索。

论文通讯作者、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院徐建江教授表示：“干燥综合征相关眼表疾病的临床表现差异很大。仅靠症状和常规眼表检查，还不足以解释不同患者为何出现不同程度的炎症与损伤。通过结合转录组数据和细胞实验，我们希望探索组胺相关信号、免疫细胞参与及角膜上皮炎症之间的联系。IFITM1和CTSS的发现为理解干燥综合征相关角结膜干燥症提供了值得深入研究的分子标志，但距离应用于临床诊断、预测与靶向治疗还有很长的路要走。”

这项研究将组胺相关过程与干燥综合征相关KCS的免疫炎症机制联系起来，为理解眼表损伤提供了新的研究线索。IFITM1与干扰素相关反应和活化树突状细胞相关，CTSS与抗原呈递及辅助性T细胞反应相关，并在体外试验中初步证实他们的生物学功能。但未来仍需开展独立队列验证和进一步深入的机制研究，进一步评估这些候选基因在疾病分型、病情监测及治疗研究中的潜在意义。

ARTICLE INFORMATION

Ning Lyu, Dandan Wang, Yiqin Dai, Lei Guo, Yidan Fan, Zhaoyuan Lyu, Jiayu Gu, Jianjiang Xu.

Investigation of Histamine-Related Key Genes in the Progression from Sjögren's Syndrome to Keratoconjunctivitis Sicca.

Fulltext Link: https://doi.org/10.1016/j.edisc.2026.100069.

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