张传茂团队破解皮肤衰老之谜：激活维生素D受体或可逆转皮下脂肪丢失

皮下脂肪（Subcutaneous adipose tissue）是位于真皮层下方的白色脂肪组织（white adipose tissue），在能量储存、隔热、机械保护及内分泌等方面发挥着重要作用。在自然衰老过程中，皮下脂肪逐渐减少，甚至完全丢失；这不仅导致面部、四肢等部位皮肤松弛、皱纹加深，影响容貌，还会扰乱创伤愈合、内分泌等生理活动^1,2。 此外，早老症（Hutchinson–Gilford progeria syndrome，HGPS）是一种罕见的、系统性加速衰老疾病，已于2023年9月被国家卫健委列入《第二批罕见病目录》，患者同样表现出皮下脂肪缺失³。目前，驱动自然衰老和早老症中皮下脂肪丢失的分子机制仍不清楚。

2026年7月9日，Protein & Cell杂志在线发表了北京大学/昆明理工大学张传茂团队的最新研究成果：Counteracting vitamin D receptor signaling deficiency rescues subcutaneous adipose loss in aging。该研究揭示维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）缺陷是自然衰老和早老症中皮下脂肪丢失的共同驱动因素，并阐明VDR信号通路通过促进脂肪生成（adipogenesis）来维持皮下脂肪稳态。研究进一步证实，补充VDR激动剂卡泊三醇（calcipotriol）可以缓解VDR缺陷，逆转早老症小鼠的皮下脂肪丢失。该研究明确了VDR信号通路在衰老过程中维持皮下脂肪稳态的重要作用，将维生素D的传统认知从“骨骼健康卫士”拓展至“皮下脂肪稳态调节者”，为干预皮肤衰老提供了全新靶点。

以往研究发现，约90%的早老症患者是由早老蛋白progerin表达所引起的^4,5。张传茂团队前期利用早老症模型，先后阐明了：核膜出芽在衰老中的作用，以及chaetocin和ERK1/2持续性激活的抗衰老效应（详见BioArt：PNAS | 张传茂团队揭示核膜出芽促进衰老及ERK1/2持续性激活抵抗衰老的新机制）；激活溶酶体生物合成可以加速progerin清除、缓解细胞衰老（详见中国科学生命科学：北京大学/昆明理工大学张传茂团队揭示抑制溶酶体缺陷可缓解早老症中的细胞衰老）。在本研究中，团队借助自然衰老小鼠和早老症小鼠模型，深入探究了衰老过程中皮下脂肪丢失的分子机制。

通过对两种衰老模型小鼠的皮下脂肪进行病理分析，张传茂团队发现，衰老所致的皮下脂肪减少源于脂肪细胞数量减少，而非体积萎缩。为探究其机制，团队对早老症患者原代皮肤成纤维细胞进行RNA-seq分析，发现调控脂肪生成的基因普遍下调。体外脂肪生成实验进一步证实，早老症患者与自然衰老人群来源的原代皮肤成纤维细胞均存在显著的脂肪生成缺陷。由此表明，脂肪生成缺陷是驱动自然衰老和早老症中皮下脂肪丢失的共同因素。为阐明衰老中脂肪生成缺陷的上游机制，张传茂团队对自然衰老和早老症模型的人和小鼠皮肤样本进行生化分析，发现二者均呈现VDR缺陷。功能实验显示，VDR缺陷可显著抑制体外脂肪生成，而激活VDR信号通路则促进脂肪生成。体内实验亦证实，敲除VDR会导致小鼠皮下脂肪减少。上述结果表明，VDR信号通路在维持皮下脂肪生成中发挥关键作用，其缺陷驱动了自然衰老和早老症中的皮下脂肪丢失。

张传茂团队进一步揭示，内层核膜蛋白emerin能够结合VDR并维持其蛋白稳定性，而emerin缺陷则会导致VDR缺陷。在早老症中，progerin的表达通过破坏lamin A/C的稳定而引发emerin缺陷，进而导致VDR缺陷。此外，VDR信号通路可通过上调命运决定因子ZNF423及多种脂肪生成激活因子、同时下调多种脂肪生成抑制因子，从而促进脂肪生成。值得注意的是，补充VDR激动剂卡泊三醇能够缓解早老症中的VDR缺陷，逆转脂肪生成缺陷和皮下脂肪丢失，并显著延长早老症小鼠寿命。

综上所述，该研究揭示了VDR信号通路在衰老过程中维持皮下脂肪稳态的关键作用，为皮肤衰老干预提供了全新靶点。

北京大学生命科学学院王向阳博士为本论文的第一作者，北京大学/昆明理工大学张传茂教授为本论文的通讯作者。北京大学生命科学学院2021级博士生宋奕泓、贾名康博士及任合博士为本论文作出了重要贡献，北京大学生命科学学院王刚研究员和张博教授对本论文给予了重要指导和帮助。该工作获得了国家科技部、国家自然科学基金委、北京大学、昆明理工大学等机构的基金项目支持。