NUP160 基因突变与类固醇抵抗性肾病综合征有关

国际小组于 2019 年 3 月 25 日在美国肾脏学会期刊中报道，编码核孔复合物核孔蛋白 160 kD 的一种蛋白质组分的 NUP160 基因中的突变是诱发类固醇抵抗性肾病综合征的原因。此基因的突变是首次在类固醇抵抗性肾病综合征病人测序中发现。

“我们的研究结果表明，NUP160 应该包含在用于诊断类固醇抵抗性肾病综合征的靶向基因测序中，以识别其他患有纯合子或复合杂合子 NUP160 突变的患者”，国家儿童医院遗传医学研究中心的副教授和该研究的资深作者 Zhe Han 博士说道。
肾脏通过尿液来过滤血液并将废物排出体外。肾病综合征是由肾小球滤过屏障破坏而引起的肾脏疾病，进而使得大量蛋白质泄漏到尿液中。虽然某些类型的肾病综合征可以使用类固醇治疗，但由基因突变引发的疾病形态则对类固醇没有反应。

JASN 文章中报导的患者从 7 岁起尿液中的蛋白质（蛋白尿）含量便持续达到高水平。到 10 岁时，她被送往上海的一家医院接受了第一次肾脏活组织检查，该检查显示出部分肾脏损害。三年后，她接受了第二次肾脏活组织检查，显示出更显著的肾脏疾病。使用类固醇泼尼松、环磷酰胺（一种化疗药物）和雷公藤多甙（一种传统疗法）进行的治疗均失败。到 15 岁时，女孩的病情恶化，并患上了终末期肾脏疾病，这是慢性肾病的五个分期中的最后一期。
她年长的哥哥和姐姐也患有类固醇抵抗性肾病综合征，并且在年满 17 岁之前都死于终末期肾病。在她 16 岁时，女孩能够接受肾脏移植，这挽救了她的生命。

Han在国际会议展示研究成果期间遇到了治疗这位患者的肾科医生Zihua Yu。Yu表示他怀疑一个未知的突变可能是此家庭中类固醇抵抗性肾病综合征的原因，他邀请 Han 一起协作来解决这个遗传病的秘密。
通过对存活的家庭成员进行全外显子组测序，研究小组发现，母亲和父亲每人携带一个 NUP160 的突变副本和一个良好的副本。他们的孩子经父母的遗传获得了一个突变副本，父亲遗传的变体 E803K 和母亲遗传的变体 R1173X（导致截短体蛋白）。该女性（现 29 岁）体内未发现任何已知与类固醇抵抗性肾病综合征相关的基因突变。

通过分析次要等位基因频率、突变类型、临床特征和其他因素，他们将几十个可能的可疑基因缩小到六个变异基因。
NUP160 基因在进化上高度保守，从果蝇到人基本上没有太大的改变。为了证明 NUP160 的突变是真正的诱因，Han 博士的研究小组使肾原细胞（果蝇体内的过滤肾细胞）中的 Nup160 基因沉默。肾原细胞与人类足细胞具有分子、细胞、结构和功能的相似性。没有 Nup160，肾原细胞的核体积便减小，核孔复合物组分分散，并且核纤层蛋白定位不规则。成蝇在 Nup160 沉默的情况下会完全缺乏肾原细胞，并且寿命大大缩短。
值得注意的是，使果蝇体内肾原细胞中的 Nup160 基因沉默而引起的严重结构和功能缺陷可以完全通过表达野生型人类 NUP160 基因来修复，但不能通过表达携带从女孩家族鉴定出的 E803K 或 R1173X 突变的人类 NUP160 基因来修复。
“这项研究确定了可能导致类固醇抵抗性肾病综合征的新基因突变”，Han 指出。“此外，该研究还展示了一种高效的基于果蝇的疾病变异功能研究系统。我们将其称为‘基因替代’系统，因为该系统用人类基因替代了果蝇基因。通过比较野生型人类基因与患者的突变型等位基因的功能，我们可以确切地确定特定突变如何在相关组织或细胞类型的背景下影响人类基因的功能。由于果蝇系统的低成本和高效率，我们可以使用这种方法快速有效地提供有关新的致病遗传变异的功能数据。”
除了 Han 之外，国家儿童医院的共同作者还包括共同主要作者 Feng Zhao，共同主要作者 Jun-yi Zhu、Adam Richman、Yulong Fu 和 Wen Huang，他们都隶属于遗传医学研究中心；上海交通大学医学院的 Nan Chen 和 Xiaoxia Pan；以及 Cuili Yi、Xiaohua Ding、Si Wang、Ping Wang、Xiaojing Nie、Jun Huang、Yonghui Yang 和 Zihua Yu，他们都隶属于福州东方医院。

本贴文中所述研究的财政资助由中国福建省自然科学基金会（资助项目编号为 2015J01407）、中国国家自然科学基金会（资助项目编号为 81270766）、中国福建省社会发展重点项目（资助项目编号为 2013Y0072）和国家卫生研究院（资助项目编号为 DK098410 和 HL134940）提供。

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