image: Long-lived germline-lacking C. elegans exhibit up-regulation of CCT expression in somatic tissues. Representative image of GFP expressed under control of the cct-8 promoter in adult wild-type and germline-lacking (glp-1(e2141)) worms. DAPI. view more
Credit: Alireza Noormohammadi and Amirabbas Khodakarami
Das Überleben eines Organismus ist eng mit der Fähigkeit verknüpft, die Qualität seines Proteinhaushalts aufrecht zu erhalten. Eine Gruppe von Proteinen, Chaperone genannt, sorgt für die richtige Form der Proteine und ist essenziell für die Regulation der Qualität des Proteinhaushalts. Diese Eigenschaft nimmt während der Alterungsprozesses ab. Dadurch kann es zu Ansammlungen beschädigter und fehlgefalteter Proteine kommen, was zu Störungen oder Tod der Zellen führen kann. Viele neurodegenerative Erkrankungen wie Parkinson, Alzheimer und Huntington haben mit dem Abnehmen der Qualitätskontrolle zu tun.
Menschliche pluripotente Stammzellen können sich unbegrenzt teilen und ihren nicht spezialisierten Status beibehalten und sind daher in Kultur unsterblich. Diese Eigenschaft erfordert einen genau kontrollierten Proteinhaushalt. Es gibt ein System von Chaperonen, den TRiC/CCT-Komplex der für die richtige Faltung von 10% aller Proteine verantwortlich ist. Als wir erforschten, wie die Proteinqualität aufrechterhalten wird, fanden wir heraus, dass dieser Komplex von der Untereinheit CCT8 kontrolliert wird, berichtet David Vilchez, Seniorautor der Studie. Dann haben wir eine Möglichkeit entdeckt den Zusammenbau und die Aktivität des TRiC7/CCT-Komplex zu erhöhen, indem wir diese Untereinheit CCT8 regulierten. Die Zunahme führte zu einer verlängerten Lebensspanne und einem späteren Einsetzen von Alternserkrankungen im Modellorganismus Caenorhabditis elegans, fügt er hinzu.
Für unsere Arbeit haben wir die Ergebnisse von menschlichen, pluripotenten Stammzellen mit C. elegans kombiniert, um sowohl in vivo, als auch in vitro Modelle und einen überzeugenden Ansatz zu haben. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Expression von CCT8, der entscheidenden Untereinheit, ausreichend ist um den Zusammenbau des gesamten Systems zu verbessern, sagt Alireza Noormohammadi, einer der Erstautoren. Es ist spannend, dass die Expression dieser einen Untereinheit ausreicht um die Proteinqualität zu erhöhen und die Langlebigkeit zu verbessern, sogar bei älteren Organismen, fügt der weitere Erstautor Amirabbas Khodakarami hinzu.
Einer unserer nächsten Schritte ist es, die Erkenntnisse in Mäusen zu testen, beschreibt David Vilchez. Wir hoffen weitere Fortschritte beim Verstehen von Alternserkrankungen zu machen und einer Therapie von Krankheiten wie Parkinson oder Alzheimer näher zu kommen. CCT8 könnte ein interessanter Kandidat sein, um Defizite bei Alternserkrankungen die mit Proteinfehlfunktionen zu tun haben, zu korrigieren.
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Original Publikation:
Alireza Noormohammadi*, Amirabbas Khodakarami*, Ricardo Gutierrez-Garcia, Hyun Ju Lee, Seda Koyuncu, Tim Konig, Christina Schindler, Isabel Saez, Azra Fatima, Christoph Dieterich & David Vilchez. Somatic increase of CCT8 mimics proteostasis of human pluripotent stem cells and extends C. elegans lifespan. NATURE COMMUNICATIONS | 7:13649 | DOI: 10.1038/ncomms13649
* Diese Autoren haben einen gleichen Anteil an der Erarbeitung der Forschungsergebnisse.
Journal
Nature Communications