image: Scientists capture highly-detailed "locomotor signatures" of mouse models of neurological disease. view more
Credit: Megan Carey
Problemas na locomoção, como a falta de coordenação, marcha arrastada ou perda de equilíbrio, são por vezes resultado de distúrbios neurológicos em áreas motoras do sistema nervoso. Para desenvolver tratamentos para estes distúrbios, cientistas recorrem frequentemente a modelos de doenças em animais. Esta estratégia é crucial não só para desenhar potenciais terapias mas também para compreender melhor a organização e função do sistema nervoso.
Até há pouco tempo não existiam ferramentas que permitissem caracterizar de forma sistemática os défices de locomoção em ratinhos. Para resolver este problema, o Carey Lab desenvolveu o LocoMouse: um sistema de análise de locomoção automático que quantifica o movimento de ratinhos com um grau elevado de detalhe.
"Toda a locomoção normal é igual, mas toda a locomoção anormal tem a sua própria origem neuronal". É parafraseando a abertura do romance "Anna Karenina" de Tolstoi, que Megan Carey, investigadora principal do Centro Champalimaud em Portugal, captura a essência do estudo agora publicado pelo seu grupo.
Neste novo estudo, publicado na revista científica eLife, o grupo liderado por Megan Carey utiliza o LocoMouse para identificar "assinaturas de locomoção" em dois modelos de ratinhos. Estas assinaturas revelam défices específicos na locomoção de cada um destes modelos. Quando comparamos os padrões locomotores específicos com as diferenças cerebrais nos dois modelos animais, conseguimos estabelecer ligações entre défices motores e défices neurológicos.
Ligação entre défices neurológicos e locomotores
Dois ratinhos atravessam um corredor linear; eles caminham devagar, com passos pesados ??e incertos. É evidente que ambos apresentam problemas na marcha: os padrões de locomoção são ligeiramente diferentes entre si e difíceis de detectar a olho nu. O que é que as diferenças entre os padrões locomotores nos dizem acerca da sua origem neuronal?
"Há alguns anos, publicámos os nossos primeiros resultados com o LocoMouse, e na altura focámo-nos em ratinhos pcd (do inglês "Purkinje Cell Degeneration"). Este modelo de ratinho é marcado pela ausência de células Punkinje, um tipo de neurónio essencial ao funcionamento do cerebelo. Apesar dos resultados obtidos serem interessantes, não sabíamos ao certo o quão geral, nem o quão específico, seriam os défices motores destes animais.", explica Carey.
Neste novo estudo, os investigadores compararam os ratinhos pcd com os reeler. "Tanto os ratinhos reeler como os pcd têm mutações genéticas que afetam o cerebelo", diz Ana Machado, autora principal do estudo. "O cerebelo tem um papel fundamental na coordenação de movimento e é essencial na locomoção de muitas espécies animais".
Enquanto que a degeneração neuronal em ratinhos pcd é restrita ao cerebelo, em ratinhos reeler as mutações genéticas provocam danos noutras regiões do cérebro para além do cerebelo. "A locomoção dos reeler é claramente diferente da dos pcd, sendo a primeira mais afetada. Ainda assim, e aos olhos de um observador experiente, as perturbações locomotoras em ambos os modelos parecem amplamente "cerebelares". Foi então que nos questionamos: 'Será possível identificar défices locomotores comuns e distintos nestes dois modelos?'", diz Machado.
A resposta é "sim". Os investigadores descobriram semelhanças surpreendentes nos défices de coordenação entre as várias partes do corpo. Os movimentos da cauda são também afetados nos dois modelos. Normalmente, os ratinhos utilizam a cauda para garantir estabilidade na marcha, mas nem os reeler nem os pcd são capazes de o fazer. Como resultado, nestes animais a cauda oscila passivamente de acordo com o movimento das patas. "Nós pensamos que este défice reflete aspectos fundamentais relatados em danos cerebelares", diz Megan Carey.
Para além de défices comuns resultantes de danos cerebelares, a equipa de investigadores também identificou défices específicos nos ratinhos reeler. "A variabilidade do movimento nestes ratinhos é substancialmente maior. Além disso, ao contrário dos ratinhos saudáveis, os reeler suportam o peso corporal com os membros da frente. Como consequência, não podem usar esses membros para controlar a direção do seu movimento, exibindo por isso trajetórias instáveis", explica Machado.
Um novo caminho para o estudo de défices locomotores
"Quando começámos a estudar os circuitos neurais da locomoção, as técnicas disponíveis exigiam sempre um tradeoff entre a especificidade e a interpretabilidade dos resultados", lembra Carey. "Com o LocoMouse, conseguimos quantificar em detalhe a locomoção dos ratinhos, bem como interpretar os dados com elevada precisão".
"Agora, temos uma nova abordagem que nos permitirá ir para além destes dois modelos de ratinhos e estudar muitos mais", diz Carey. "Agora, temos uma forma de mapear quantitativamente um elevado número de dados comportamentais com os circuitos neurais subjacentes à locomoção. Esta abordagem pode ser estendida a muitos outros modelos de ratinhos, com diferentes manipulações, áreas do cérebro e tipos celulares", conclui.
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