研究人员介绍了一种新发现的小分子流感抑制物，它能在口服后保护小鼠免于致死性极高的流感病毒伤害，因为它的作用模拟了广谱中和抗体。这项研究的结果为抗体导引的小分子发现提供了概念验证，它们为一类新型的“抗体模拟”药物做好了准备，这些药物或在某一天能用来中和各种病毒感染。全世界每年有数百万人因流感流行而罹患重病，并有近50万人死亡；然而，目前能得到的季节性流感疫苗对该病毒各种亚型的保护能力有限。人类广谱中和抗体（bnAbs）的发现为研发广谱或通用型流感疫苗开启了大门；bnAbs能通过对该病毒血凝素（HA）的茎部作为标靶来中和病毒。然而，与抗体不同的是，这些小分子药物非常适合于口服给药，因此会是bnAbs的一个理想的替代物。基于对bnAb茎部抗体CR6261的相互作用与分子机制结构的了解，Maria van Dongen和同事设计了一种小分子先导化合物，它能中和范围广泛的流感病毒。Van Dongen等人用AlphaLISA（均相光激化学发光免疫分析）技术对近50万个小分子化合物进行筛检，旨在发现那些能选择性地将该病毒HA茎上的CR6261抗原表位作为标靶的小分子化合物。作者挑出了一种化合物，它展现了前景看好的可与广谱型流感病毒结合的能力；他们进一步地优化了其化学性质而制成了JNJ4796，后者是一种具生物利用度的、可复制bnAb功能的小分子“抗体模拟物”。根据在体内进行的评估结果，口服该化合物能保护小鼠免受剂量极为致命（比中位致命剂量高25倍）的H1N1流感病毒的影响，极大地增加了这些小鼠在持续接触流感期间的存活能力。此外，该分子可在人类支气管上皮细胞内中和病毒感染。
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