image: RUNX3 suppresses the expression level a gene in the same family, RUNX1, that is essential for hematopoiesis. RUNX3 also cooperates with the strong oncogene MYC to grow MDS cells. view more
Credit: Dr. Goro Sashida
熊本大学の研究グループは、高齢者に多い血液がんの一つである骨髄異形成症候群（MDS）の病態を解析して、従来、がん抑制遺伝子として考えられていた転写因子「RUNX3」ががんを増殖させる遺伝子機能を持つことを解明することに成功しました。また、ヒトMDS細胞とモデルマウスの解析をもとに、発症メカニズムにつながる遺伝子発現異常の仕組みを発見し、がん細胞の増殖を抑える新たな治療標的としての可能性を確認しました。
高齢者に好発する骨髄異形成症候群（MDS）は、造血幹細胞より発生して造血不全を生じる、抗がん剤が効きにくい難治性のがんです。近年の網羅的なDNA解析の進歩によって、がんにおける主な遺伝子変異はほぼ明らかになっています。一方で、がん発症をもたらす遺伝子群の発現変化の仕組みや、がんに特化して獲得される遺伝子の機能などは多くが不明のままです。そこで、熊本大学 国際先端医学研究機構の研究グループは、従来、がん抑制遺伝子として考えられていた転写因子「RUNX3」に着目し、MDS発症における役割を調べました。
始めに、ヒトMDS細胞のRUNX3発現レベルと生命予後との相関を解析して、RUNX3発現が高い患者さんほど、予後が悪いことを確認しました。次に、ヒトMDS細胞におけるRUNX3の発現はTET2遺伝子に高頻度の変異があることから、TET2遺伝子を欠損したMDSモデルマウスを作製しました。マウスの細胞を調べた結果、RUNX3発現TET2欠損MDS細胞は、RUNX3と同じファミリー遺伝子である造血に不可欠な転写因子「RUNX1」の発現レベルとその機能を抑制していることがわかりました。これは、ファミリー遺伝子の間の相互作用によって、正常な機能を抑制する新たながん発症の仕組みを示しています。また、RUNX3が、強力ながん遺伝子として知られるMYC遺伝子と協調してMDS細胞を増殖させており、MYCの機能を阻害することによって、RUNX3発現細胞の増殖が有意に抑制されることがわかりました。
研究を主導した指田吾郎教授は次のようにコメントしています。 「今後の研究のさらなる進捗によって、難治性がんである骨髄異形成症候群における転写因子「RUNX3」を標的とした新規治療法の開発が期待されます。また、転写因子RUNXが重要な役割を果たす他の血液がん、例えば、ダウン症関連白血病などの研究への応用が期待されます。」
本研究成果は、学術雑誌誌「Cancer Research」に令和2年4月27日に掲載されました。
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[Source]
Yokomizo-Nakano, T., Kubota, S., Bai, J., Hamashima, A., Morii, M., Sun, Y., � Sashida, G. (2020). Overexpression of RUNX3 represses RUNX1 to drive transformation of myelodysplastic syndrome. Cancer Research, canres.3167.2019. doi:10.1158/0008-5472.can-19-3167
Journal
Cancer Research