image: Images of a sperm-precursor cell from the fruit fly, Drosophila melanogaster. A) Cells with normal levels of PLK4 protein have four centrioles (green); B) Cells with higher levels of PLK4 protein have extra-number of centrioles. Green and blue colors represent centrioles and DNA, respectively. view more
Credit: Swadhin Jana, IGC.
Esta comunicado está disponível em inglês.
Os centríolos são pequenas estruturas na célula que desempenham um papel importante durante a divisão celular e na formação de cílios e flagelos. Alterações no número de centríolos estão frequentemente associadas a doenças como o cancro ou infertilidade. Assim sendo, a manipulação destas estruturas tem sido objecto de estudo de modo a serem encontradas novas formas de diagnóstico e terapia em alguns cancros. O conhecimento sobre a regulação do número de centríolos foi aprofundado num estudo publicado na mais recente edição da revista científica Current Biology*. Investigadores do Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC), liderados por Mónica Bettencourt-Dias, descobriram que a principal proteína que regula a formação dos centríolos, a Polo-like kinase 4 (PLK4), necessita de se autodestruir de forma controlada de forma a assegurar o controlo do número de centríolos nas células.
A PLK4 é uma das proteínas essenciais ao controlo da formação dos centríolos: na sua ausência os centríolos não se conseguem formar, mas em excesso a PLK4 induz a formação de um número extra destas estruturas. A equipa de Mónica Bettencourt-Dias identificou agora o mecanismo pelo qual a PLK4 controla os seus próprios níveis e, consequentemente, o número de centríolos. Aplicando diferentes ensaios bioquímicos os investigadores observaram que a proteína PLK4 é capaz de autorregular os seus níveis ao adicionar grupos químicos de fosfato a si mesma. Estes grupos de fosfato sinalizam a proteína para destruição. No entanto, se a proteína PLK4 se autodestruir muito rapidamente deixa de ter o tempo necessário para controlar o número de centríolos que se vão formar na célula. Os resultados obtidos por estes investigadores mostram que o mecanismo de destruição engloba uma sequência de eventos que confere à PLK4 tempo para atuar na formação dos centríolos antes de ser degradada. Primeiro, a PLK4 tem de adicionar grupos fosfatos a outras proteínas PLK4. Para este fim, as proteínas PLK4 têm de estar próximas umas das outras, o que apenas e só é conseguido quando existe uma quantidade mínima destas proteínas na célula. à medida que a quantidade de PLK4 aumenta na célula, esta atua na formação dos centríolos. Além disso, os investigadores descobriram que a adição de grupos fosfato ocorre em diferentes sítios da proteína e segundo uma ordem determinada. Assim sendo, a proteína comete "suicídio" mas de uma forma controlada temporalmente.
A importância deste mecanismo de destruição foi também testada em organismos vivos. Utilizando como organismo modelo a mosca da fruta, Drosophila melanogaster, os autores deste estudo observaram que o mecanismo de destruição da PLK4 existe naturalmente em diferentes tecidos da mosca. Se a degradação da PLK4 não ocorrer nas células germinais femininas e masculinas, as células precursoras dos óvulos e dos espermatozoides, a fertilidade das moscas é afetada.
Inês Bento e Inês Cunha Ferreira, duas das autoras deste trabalho, dizem: "Os nossos resultados mostram que a PLK4 é uma proteína 'suicida'. A sua atividade determina a sua degradação. Isto é uma importante peça de um complicado puzzle, mas é necessária mais investigação para perceber exatamente como a regulação da PLK4 se liga temporalmente à divisão celular."
Mónica Bettencourt-Dias acrescenta: "Quanto mais compreendermos como a proteína PLK4 é regulada mais percebemos como o número de centríolos é controlado. Recentemente foi anunciado por investigadores no Canadá que se vão iniciar ensaios clínicos para o cancro da mama baseados na inibição de PLK4. Assim sendo, é muito importante perceber como esta molécula é regulada."
Este estudo foi desenvolvido em colaboração com investigadores do Institute of Biochemistry and Biophysics (Warszawa, Polónia) e do Cancer Research UK Cell Cycle Genetics Group (Universidade de Cambridge, Reino Unido). Inês Cunha Ferreira e Inês Bento (IGC) contribuíram igualmente para este trabalho. Esta investigação foi financiada pela Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT), pela European Molecular Biology Organization (EMBO) e pelo Conselho de Investigação Europeu (European Research Council, ERC).
*Cunha-Ferreira, I., Bento, I., Marques, A. P., Jana, S. C., Lince-Faria, M., Duarte, P., Borrego-Pinto, J., Gilberto, S., Amado, T., Brito, D., Rodrigues-Martins, A., Debski, J., Dzhindzhev, N., Bettencourt-Dias, M. Regulation of Autophosphorylation Controls PLK4 Self-Destruction and Centriole Number, Current Biology (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.cub.2013.09.037
Ana Mena, PhD
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