image: Sunlight experiment. The reactions can be performed using the light from the sun in a simple glass flask. view more
Credit: J. Waser/EPFL
La découverte de nouvelles cibles biologiques est un élément essentiel de notre lutte constante contre les maladies. Au fil des ans, les scientifiques ont fait des progrès impressionnants dans la compréhension des systèmes biologiques en identifiant constamment de nouvelles cibles. La diversité structurelle de ces cibles nécessite un large éventail d'agents thérapeutiques différents.
"Les petites molécules synthétiques restent des acteurs clés, mais les biomolécules telles que les peptides, les protéines et les oligonucléotides sont devenues un domaine de recherche important ", explique le professeur Jérôme Waser, directeur du Laboratoire de catalyse et synthèse organique de l'EPFL. Les peptides sont particulièrement intéressants, environ 140 d'entre eux ayant fait l'objet d'essais cliniques en 2015. Cependant, les peptides sont souvent instables dans le sang et ne peuvent pas bien pénétrer les cellules, ce qui diminue leur utilisation potentielle comme médicaments.
Une solution pour surmonter ces difficultés consiste à modifier chimiquement la structure naturelle des peptides, un processus appelé "fonctionnalisation". En chimie, une molécule est "fonctionnalisée" en y ajoutant des "groupes chimiques" qui lui confèrent de nouvelles fonctions, capacités ou propriétés, comme une stabilité accrue dans le corps humain. Cependant, la fonctionnalisation des peptides reste difficile, en raison de leur structure complexe.
"La raison principale est le manque de sélectivité lorsque vous essayez de modifier un peptide: il contient de nombreuses positions qui réagissent avec les réactifs chimiques, ce qui donne des mélanges inutiles", explique Waser. "Par conséquent, les méthodes permettant la fonctionnalisation sélective d'une unique position dans les peptides sont activement recherchées pour accéder à des médicaments basés sur les peptides plus efficaces et stables."
C'est ce que le laboratoire du Prof. Waser vient de réaliser en utilisant des "réactifs EBX", une classe de composés organiques très réactifs développée par le groupe et maintenant disponible sur le marché. A l'aide de ces réactifs, les chercheurs ont transformé l'acide carboxylique en position C-terminale des peptides en une triple liaison carbone-carbone - un alcyne (en jargon chimique une "alkynylation décarboxylative"). Le groupement alcyne est un groupe fonctionnel très précieux qui peut être utilisé pour modifier davantage les peptides. Il a été largement utilisé dans la découverte de médicaments, les sciences des matériaux et la biologie chimique.
Les peptides ne réagissent pas spontanément avec les réactifs EBX, les scientifiques ont donc dû utiliser un catalyseur. Pour l'activer, les chercheurs se sont tournés vers la lumière ou, plus techniquement, vers la "catalyse photorédox": la lumière visible est absorbée par le catalyseur, qui active alors sélectivement une liaison dans les molécules durant la réaction. "L'utilisation de la lumière comme source d'énergie renouvelable pour effectuer des réactions organiques permet une résolution temporelle et spatiale dans des conditions de réaction très douces", explique Waser.
Les chercheurs ont fait deux innovations : Tout d'abord, ils ont conçu de nouvelles molécules organiques finement ajustés comme catalyseurs. C'était important, car les réactions médiées par la lumière sont habituellement basées sur des catalyseurs de métaux de transition rares, toxiques et coûteux.
Deuxièmement, les chercheurs ont obtenu cette première "alkynylation décarboxylative" sur des peptides natifs. Il s'agit d'une transformation en une seule étape particulièrement attrayante d'un composé naturel en un dérivé synthétique car elle offre une plateforme pour modifier les propriétés physiques et chimiques du peptide par une manipulation unique et facile à réaliser (il suffit de mélanger tous les "ingrédients" et de laisser agiter à la lumière naturelle).
La méthode peut être utilisée avec presque tous les acides aminés présents sur les peptides, tout en maintenant une sélectivité complète envers la position C-terminale par rapport aux chaînes latérales peptidiques.
Grâce à leur nouvelle méthode, les scientifiques ont également pu obtenir des dérivés du peptide bioactif GRGDNP qui empêche les cellules de se fixer à la fibronectine, un processus important dans la vasodilatation des vaisseaux sanguins. De nouveaux dérivés pourraient être très utiles pour l'étude des maladies cardiovasculaires.
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Référence
Marion Garreau, Franck Le Vaillant, Jerome Waser. C-terminal bioconjugation of peptides through photoredox catalyzed decarboxylative alkynylation. Angewandte Chemie 18 April 2019. DOI: 10.1002/anie.201901922
Journal
Angewandte Chemie International Edition