image: Phosphorylated Matrin-3 is frequently expressed in the neuronal stem cell-rich cortical plate (CP), intermediate zone (IZ), and ventricular zone (VZ). view more
Credit: Kanako Niimori-Kita
神経発生メカニズムの一端が新たに明らかになりました。熊本大学の研究者グループは彼らが開発した生体内にごく微量しか存在しないタンパク質を検出する独自の技術を応用し、神経幹細胞の運命決定を司る新規のタンパク質｢Matrin-3｣を発見しました。Matrin-3を欠失すると神経幹細胞は神経細胞への無秩序な分化を引き起こし、脳の層構造を破綻させます。このことから、このMatrin-3が脳の発生において神経幹細胞の維持に重要であることが世界で初めて明らかになりました。
神経幹細胞は様々な神経細胞に分化する多分化能と、未分化のまま自己複製する能力とを併せ持った細胞です。哺乳類の胎生期においては、脳を構成するニューロン、アストロサイトなどの主要な細胞に分化することが知られており、それらは複数のシグナル伝達経路や遺伝子、転写因子の特徴的な組み合わせによって調節されています。しかし、これまで神経幹細胞がどのように未分化性を維持するのか、もしくは分化するならどの細胞かといった「運命決定」の分子メカニズムはほとんど知られていませんでした。
そこで、今回、神経幹細胞の運命決定を制御する分子、特にごく微量の発現で遺伝子を調整する機能を持つ転写因子を見つけることを熊本大学の研究グループが試みました。転写因子はリン酸化によってシグナルのオン・オフを制御しています。しかし元々生体内での発現が少なく、細胞の核内にごく微量しか存在しないことから、その現象を捉えることが難しいという問題点がありました。研究グループは、ごく微量なタンパク質を検出する独自の技術を持っています。この独自の技術を応用し、神経幹細胞の運命決定を司る新規の核内リン酸化タンパク質｢Matrin-3｣を発見しました。
マウスの胎仔脳から採取・培養した神経幹細胞に繊維芽細胞増殖因子（FGF2）を用いて未分化刺激を与えたところ、Matrin-3が高発現し、リン酸化が進んでいることが明らかになりました。また、胎生期の脳におけるMatrin-3の発現を調べたところ、Matrin-3は神経幹細胞が豊富に存在する領域に多く発現し、更にそれらの領域においてMatrin-3がリン酸化していました。
一方、Matrin-3を欠損させると、試験管内実験では神経幹細胞の突起（軸索）伸長やニューロンへの分化を引き起こし、生体実験では胎生期の脳層構造（大脳皮質に特有の層状の構造）の一部を破綻させました。
更に、Matrin-3のリン酸化の機能を解明する実験を行った結果、特にMatrin-3のアミノ酸配列の中でも特定の場所（208番目のセリン残基）が特定の酵素（ATMキナーゼ）によってリン酸化されることが神経幹細胞の未分化性維持に重要であることを明らかにしました。
研究を主導した新森助教は次のようにコメントしています。
「近年の研究報告より、Matrin-3の遺伝子変異が家族性筋萎縮性側索硬化症(家族性ALS)を引き起こす責任遺伝子であることが判明しました。Matrin-3の遺伝子変異により、神経分化を制御する因子の機能不全やシグナル伝達をオン・オフする機能の崩壊（混乱）が、正常なシグナル伝達と脳発生を損ない、神経系の障害をもたらしていることが考えられます。今回の研究成果は、家族性ALSの疾患メカニズムを解明する上でも、重要な手がかりになる可能性があります。」
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本研究成果は、科学ジャーナル「Scientific Reports」に平成30年9月7日に掲載されました。
[Source] Niimori-Kita, K., Tamamaki, N., Koizumi, D., & Niimori, D. (2018). Matrin-3 is essential for fibroblast growth factor 2-dependent maintenance of neural stem cells. Scientific Reports, 8(1). doi:10.1038/s41598-018-31597-x
Journal
Scientific Reports