image: (a) A TF preferentially binds to its cognate binding site, but can also bind noncognate sites, potentially causing crosstalk--an erroneous activation or repression of a gene. (b) In a global setting where many TFs regulate many genes, the number of possible noncognate interactions grows quickly with the number of TFs; additionally, it may become difficult to keep TF recognition sequences sufficiently distinct from each other. (c) Cells respond to changing environments by attempting to activate subsets of their genes. In this example, the total number of genes is M = 4, and different environments (here, 6 in total) call for activation of differ- ent subsets with Q = 2 genes. To control the expression in every environment, TFs for Q required genes are present, while the TFs for the remaining M ? Q genes are absent. Because of crosstalk, TFs can bind noncognate sites, generating a pattern of gene expression that can differ from the one required. view more
Credit: IST Austria, 2016
Die Molekülerkennung ist grundlegend für die Transkriptionsregulierung, den wichtigsten Mechanismus zur Steuerung der Genexpression. Die Besonderheit dieser Regulation entsteht aus den Überschneidungen zwischen speziellen Steuerproteinen, den so genannten Transkriptionsfaktoren (TFs), und kurzen Steuersequenzen auf der DNS, den so genannten Bindungsstellen Obwohl sich jede TF-Art vorzugsweise an gewisse Steuersequenzen bindet, gibt es Hinweise darauf, dass die Besonderheit der Bindung begrenzt ist und dass sich TF auch an andere nicht-verwandte Zielen binden. Wenn diese Bindungsstellen zufällig Steuerelemente anderes Gene sind, so verringert die nicht-verwandte Bindung nicht nur die TF-Moleküle, sondern kann auch die Genregulation beeinträchtigen. Dies legt daher, dass die Überschneidungen ein globales Problem sind.
In ihrer am 4. August in Nature Communications veröffentlichten Studie Intrinsic limits to gene regulation by global crosstalk entwickeln ISTFellow Tamar Friedlander, der PhD-Studierende Roshan Prizak und die Professoren Calin Guet, Nick Barton und Gasper Tkacik ein biophysikalisches Modell für die Transkriptionsregulation, das alle Überschneidungen zwischen Regulatoren und ihren Bindungsstellen berücksichtigt. Sie ermitteln die Parameter, die einen entscheidenden Einfluss auf die Intensität der Überschneidungen haben, und zeigen, dass den Überschneidungen ein unterer Grenzwert gesetzt ist, wie wohl einige dieser Parameter schwer abzuschätzen sind. Daraus kann ein Deckel der Überschneidungen abgeleitet werden, der nicht überstiegen werden kann, auch wenn die TF-Konzentrationen in der Zelle optimal angepasst und für Bindungen an nicht-verwandten Stellen ausgeglichen wurden.
Obgleich die meisten biophysikalischen Beschränkungen auf der Ebene der einzelnen genetischen Steuerelemente heute gut verstanden sind, entdecken die ForscherInnen eine Besonderheit der Überschneidungen: diese entstehen lokal auf Grund der biophysikalischen Grenzwerte für die Molekülerkennung, ihre kumulativen Auswirkungen treten hingegen nur global auf. Auf der Ebene eines einzelnen genetischen Steuerelements können die Überschneidungen durch die erhöhte Konzentration verwandter TFs oder die Einführung von Mehrfachbindungsstellen im Katalysator vermieden werden. Die Beschränkungen der Überschneidungen werden nur klar, wenn dieselben verwandten TFs als nicht-wandte TFs für andere Gene dienen oder neue Bindungsstellen im Katalysator die Zahl der nicht-verwandten Bindungsarten erhöhen.
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Journal
Nature Communications