細菌における抗菌剤耐性の新しいメカニズムを発見

熊本大学の研究者グループが、細菌感染症治療に繁用されるβラクタム抗菌剤が、細菌が産生する超硫黄分子によって分解・不活性化されることを共同研究により明らかにしました。今回新たに開発した、分解されたβラクタム抗菌剤を好感度に検出できる分析法により、抗菌剤の薬効を高める新しいアジュバント薬剤の探索が期待されます。

細菌は動物細胞とは違い、外層が細胞壁と呼ばれる硬い構造で覆われています。βラクタム抗菌剤は、この細胞壁ができる過程を阻害します。その結果、細菌は内部の圧力に耐えられなくなって破裂し、死んでしまいます。βラクタム抗菌剤は細菌細胞壁の合成を選択的に阻害するため、宿主（ヒト）に対する副作用は少なく、強力な殺菌作用を示します。βラクタム抗菌剤は、その構造にβラクタム環とよばれる共通した構造を持ち、それが細胞壁の合成阻害に必須です。このβラクタム環が分解すると、抗菌作用が消失します。

これまでの研究から、細菌がその硫黄代謝の過程で産生する硫化水素（H2S）が、抗菌剤に対する感受性を低下させる、つまり耐性をもたらすことが報告されてきました。しかしながら、硫化水素がどのような仕組みで薬剤耐性を引き起こすのか、その詳細なメカニズムは分かっていませんでした。一方、熊本大学の研究者グループはこれまで、細菌の硫黄代謝において、硫化水素とアミノ酸のシステインが結合した構造を持つシステインパースルフィドと呼ばれる分子が活発に作られていることを明らかにしました。このシステインパースルフィドは、硫化水素やシステインには見られない、極めて強力な抗酸化作用を持つことが明らかとなり、様々な特性を持つことがわかってきました。今回の研究では、この超硫黄分子（システインパースフルフィド）がβラクタム抗菌剤への耐性獲得にどのように関わっているのかを検討しました。

βラクタム抗菌剤であるペニシリンG、アンピシリン、およびメロペネム（カルバペネム系抗菌剤）にシステインパースルフィドを作用させると、速やかに殺菌作用が失われることが明らかとなりました。また、このような作用は硫化水素には認められず、システインパースルフィドになって初めて現れることがわかりました。βラクタム抗菌剤とシステインパースルフィドが反応すると、どのような物質に変化するのかを詳細に調べたところ、殺菌作用に必須なβラクタム環が分解し、その一部に硫黄原子が挿入された「カルボチオ酸」と呼ばれる化合物になっていることが明らかとなりました。βラクタム抗菌剤から、このようなカルボチオ酸が生成する反応はこれまでに全く知られておらず、新規の分解代謝物であることがわかりました。

そこで質量分析法を用いてこのカルボチオ酸を高感度に検出・定量できる分析法を開発し、実際にβラクタム抗菌剤を暴露した細菌からのカルボチオ酸の生成を解析しました。その結果、細菌はβラクタム抗菌剤を自身の菌体内に取り込み、そこでシステインパースルフィドの作用によってカルボチオ酸へと分解し、その後、菌体外に排出していることを明らかにしました。本研究により、βラクタム抗菌剤の新しい分解・不活性化機構に、システインパースルフィドによるカルボチオ酸への分解機構が関わることを世界に先駆けて明らかにしました。

研究を主導した澤智裕教授は次のようにコメントしています。

「今回、新たに開発したカルボチオ酸の分析方法を用いると、菌体から排出されたカルボチオ酸を高感度に定量することが可能です。そこで、カルボチオ酸の生成を指標（バイオマーカー）として、細菌によるシステインパースルフィドの合成を阻害する化合物の探索（スクリーニング）が可能になると考えています。このようなシステインパースルフィド合成阻害剤を、βラクタム抗菌剤と併用することで、βラクタム抗菌剤の分解を抑制し、その結果、より低濃度のβラクタム抗菌剤での治療が可能になり、新たな耐性菌の出現が抑えられると期待されます。」

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本研究成果は、米国化学会の科学誌「ACS Chemical Biology」に令和3年3月30日（日本時間）に掲載されました。

Source: Ono, K., Kitamura, Y., Zhang, T., Tsutsuki, H., Rahman, A., Ihara, T., ... Sawa, T. (2021). Cysteine Hydropersulfide Inactivates β-Lactam Antibiotics with Formation of Ring-Opened Carbothioic S-Acids in Bacteria. ACS Chemical Biology, 16(4), 731�739. doi:10.1021/acschembio.1c00027

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