image: Confocal microscope image of cultured human oligodendrocytes. The differential expression of hnRNPs may lead to dysfunction of oligodendrocytes, glial cells that produce myelin and are important for neuronal activity. view more
Credit: Daniel Martins-de-Souza, University of Campinas
A esquizofrenia é a principal causa de incapacitação psiquiátrica, acometendo cerca de 1% da população mundial. Apesar da alta prevalência e da severidade dos sintomas, ainda pouco se sabe sobre os mecanismos bioquímicos envolvidos no desenvolvimento e na progressão da doença.
Um estudo publicado na revista Molecular Neuropsychiatry (https://www.karger.com/Article/Abstract/477299) sugere que boa parte das alterações cerebrais observadas nos portadores da doença pode ter origem na atuação disfuncional do chamado spliceossoma, um complexo proteico diretamente envolvido no processo de síntese de proteínas.
"Nosso trabalho é o primeiro a relacionar o spliceossoma com a doença", disse Daniel Martins-de-Souza, professor do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) e coordenador da pesquisa, que contou com apoio (http://www.bv.fapesp.br/pt/auxilios/83726) da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP).
No nível celular, as proteínas são sintetizadas em um processo no qual as informações do DNA são transcritas pelo RNA mensageiro e, em seguidas, são editadas ("spliced") pelo spliceossoma, cujo papel é unir as partes codificantes do código genético à molécula precursora e, assim, deixá-la em sua forma funcional.
A doutoranda da Unicamp Verônica Saia-Cereda, primeira autora do artigo, explica que o mau funcionamento do maquinário de processamento do RNA mensageiro pode fazer com que determinadas proteínas não sejam traduzidas corretamente e passem a ter expressão alterada no organismo como um todo, com consequências ainda desconhecidas.
Em uma análise comparativa dos tecidos cerebrais post-mortem de 12 pacientes com esquizofrenia e oito sem a doença, o grupo de Martins-de-Souza detectou um alto número de proteínas com expressões alteradas em duas regiões do cérebro que, de acordo com estudos anteriores, estão morfológica e funcionalmente modificadas em portadores da doença: o lobo temporal anterior e o corpo caloso.
"O lobo temporal anterior está envolvido no processamento auditivo e visual e, portanto, tem muita relação com sintomas como psicose e alucinação. Já o corpo caloso é a região do cérebro que mais contém células da glia [astrócitos, micróglias e oligodendrócitos]", disse Martins-de-Souza.
Segundo ele, os oligodendrócitos são fundamentais para as sinapses, pois produzem uma substância lipídica, chamada mielina, sem a qual a propagação dos impulsos elétricos entre neurônios fica prejudicada.
Com o auxílio de um espectrômetro de massas, os pesquisadores puderam mapear o conjunto de proteínas presentes nos núcleos das células dessas duas regiões e separá-las para análise, excluindo as proteínas encontradas no citoplasma e em outras organelas.
No corpo caloso foram encontradas 119 proteínas diferencialmente expressas - sendo 24 consideradas proteínas nucleares. De acordo com Saia-Cereda, a maioria está envolvida na sinalização celular mediada por cálcio, que é importante tanto para o metabolismo das mitocôndrias (organelas que produzem energia para a célula) quanto para a retirada do excesso do neurotransmissor dopamina na fenda sináptica (local onde ocorre a troca de informação entre os neurônios).
"Alterações no nível de dopamina no cérebro estão associadas aos sintomas mais característicos do transtorno, como delírios e alucinações", disse Saia-Cereda.
Já no lobo temporal anterior, 224 proteínas estavam diferencialmente expressas na doença, sendo 76 delas proteínas nucleares. Oito delas estão envolvidas no funcionamento do spliceossoma -- inclusive aquelas pertencente à família hnRNP [Ribonucleoproteínas Nucleares Heterogêneas, na sigla em inglês], produzida pelos oligodendrócitos, que em um estudo conduzido em 2005 por Martins-de-Souza apareciam com expressão alterada em pacientes.
"Estudos subsequentes feitos por outros grupos com base em nossos achados mostraram, em modelos animais e celulares, que a alteração nas hnRNPs de fato interfere no processo mielinização dos neurônios, podendo prejudicar a conectividade cerebral", esclarece o pesquisador. "Aqui, portanto, pode estar a gênese das disfunções na mielinização associadas à esquizofrenia."
Desdobramentos
Em um outro trabalho que vem sendo realizado com apoio da FAPESP, a pós-doutoranda (http://www.bv.fapesp.br/pt/bolsas/170942/) Mariana Fioramonte investiga no do Instituto de Biologia da Unicamp quais proteínas atuam em parceria com as hnRNPs no processamento do RNA mensageiro.
Como explicou Martins-de-Souza, supervisor da pesquisa, o objetivo é verificar se em pacientes com esquizofrenia e em pessoas sem doença mental as proteínas que se associam para essa função são diferentes.
"O passo seguinte será tentar modular em laboratório a expressão dessas moléculas e observar como o spliceossoma passa a funcionar quando algumas delas são inibidas. O objetivo é tentar encontrar a causa dessa desregulação do spliceossoma. Dependendo dos resultados, é possível que algumas dessas proteínas possam ser testadas como alvos terapêuticos", disse o pesquisador.
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Journal
Molecular Neuropsychiatry