Pesquisadores da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), no Brasil, testaram em uma linhagem de ratos que desenvolve espontaneamente alguns dos sintomas associados à esquizofrenia o tratamento com a droga nitroprussiato de sódio.
Os resultados obtidos com um grupo de animais adolescentes sugerem que, no futuro, a doença talvez possa ser tratada de modo preventivo em jovens considerados de risco, ou seja, com casos de esquizofrenia na família. Cerca de 15 a 30% deles desenvolvem esquizofrenia na vida adulta.
O trabalho, apoiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo - FAPESP e coordenado por Vanessa Costhek Abílio, professora do Departamento de Farmacologia da Escola Paulista de Medicina (EPM-Unifesp), foi publicado na revista CNS Neuroscience & Therapeutics.
"E se a gente pudesse desenvolver um tratamento preventivo seguro para evitar que essas crianças viessem a desenvolver esquizofrenia?", questiona Vanessa Abílio. A esquizofrenia é um transtorno neuropsiquiátrico incurável que, na maioria dos casos, manifesta-se no fim da adolescência ou no início da idade adulta.
O nitroprussiato de sódio é um sal que, no organismo, serve como importante fonte de óxido nítrico - um potente vasodilatador. Por esse motivo, desde os anos 1920, o composto vem sendo prescrito para o tratamento de casos severos de hipertensão. Mais recentemente, observou-se que a droga poderia beneficiar também pacientes com esquizofrenia (veja adiante na matéria).
O experimento fez uso de ratos que espontaneamente se tornam hipertensos e que também apresentam alterações comportamentais - uma linhagem selecionada no Japão nos anos 1960 que vem sendo usada desde então em modelos animais de hipertensão e problemas cardiovasculares.
"Em 2007, nós iniciamos estudos para mostrar que os animais dessa linhagem apresentam déficits cognitivos, de interação social e hiperlocomoção, alterações comportamentais que modelam os sintomas da esquizofrenia. Nosso objetivo era demonstrar tal similaridade para usar os ratos espontaneamente hipertensos no estudo da esquizofrenia", disse a pesquisadora.
A investigação dos efeitos preventivos do nitroprussiato de sódio em ratos, portanto, foi possível no momento em que os pesquisadores conseguiram identificar traços das três classes de sintomas de esquizofrenia em modelo animal. Há os chamados sintomas positivos, que envolvem a exacerbação do comportamento, os delírios, as alucinações e a desorganização do pensamento. Há os sintomas negativos, que dizem respeito ao embotamento afetivo, à pobreza de desenvolvimento social do paciente, à dificuldade de sentir prazer (anedonia) e à falta de motivação. Por fim, há os aspectos cognitivos da doença, como os déficits de atenção e de memória.
Sabe-se que a ocorrência de alucinações em pacientes esquizofrênicos está associada ao aumento dos níveis do neurotransmissor dopamina numa determinada região cerebral. A elevação dos níveis de dopamina está também associada ao aumento da locomoção nos ratos.
"Toda essa neuroquímica já é bastante conhecida. Daí que, nos modelos pré-clínicos, quando os animais apresentam aumento de locomoção, há indícios de aumento de dopamina em uma região límbica, o que também está associado aos delírios e alucinações na esquizofrenia", disse pesquisadora apoiada pela FAPESP.
Tratamento com doses diárias surte efeito
Ratos de laboratório considerados sadios e a linhagem espontaneamente hipertensa foram submetidos a dois esquemas diferentes de tratamento. Nos animais adultos (com mais de 90 dias) foi aplicada uma única injeção de nitroprussiato de sódio. Cerca de 24 horas após a aplicação, foram realizados testes comportamentais nos animais para verificar a ocorrência de sintomas como déficit cognitivo, déficit de interação social e alterações de locomoção.
Já no caso dos animais jovens, aqueles que tinham de 30 a 60 dias de vida, foi realizado um tratamento com duração de 30 dias e aplicação de doses diárias de nitroprussiato de sódio. Ao final do tratamento, aguardou-se um mês até que os animais completassem 90 dias de vida, sendo então considerados adultos. Foi quando iniciaram os testes comportamentais.
Os ratos espontaneamente hipertensos adultos usados no experimento apresentavam hiperlocomoção, diminuição da interação social e déficits de memória emocional. A aplicação de uma única dose de nitroprussiato de sódio não apresentou mudanças nas alterações comportamentais dos ratos hipertensos.
Os resultados mais importantes do experimento, porém, foram observados entre os ratos jovens que receberam o tratamento prolongado. Passados os 30 dias do término das aplicações, quando os animais completaram 90 dias, tornando-se, portanto, adultos, começaram os testes de avaliação comportamental.
Muito embora o tratamento com nitroprussiato de sódio não tenha promovido qualquer efeito visível na linhagem de ratos de laboratório sadia, no caso dos ratos espontaneamente hipertensos eles deixaram de apresentar as alterações comportamentais na idade adulta associadas aos sintomas da esquizofrenia.
Em outras palavras, o tratamento com nitroprussiato de sódio preveniu o aparecimento de distúrbios comportamentais que, na sua ausência, seriam inevitáveis.
Próximos passos
Como pontua a pesquisadora, ainda não há certeza sobre como o nitroprussiato de sódio age para prevenir o desenvolvimento dos sintomas. "É o que tentamos descobrir na nova fase da pesquisa", diz Vanessa Abílio. "O que se sabe é que o nitroprussiato de sódio tem efeito sobre o sistema nitrérgico [comunicação neuronal mediada por óxido nítrico] do organismo. O nitroprussiato de sódio é um doador de óxido nítrico, que é um neurotransmissor, ou seja, uma substância que faz a ligação entre os neurônios. A neurotransmissão nitrérgica está alterada na esquizofrenia e modula outros sistemas de neurotransmissão associados à fisiopatologia do transtorno. Além disso, o óxido nítrico participa de processos associados ao neurodesenvolvimento, cujo curso está alterado na esquizofrenia."
De alguma forma, a administração de nitroprussiato de sódio na fase adolescente dos ratos espontaneamente hipertensos influenciou de modo benéfico toda esta cadeia de relações neuroquímicas, impedindo o aparecimento de alterações comportamentais quando os animais atingiram a idade adulta.
Segundo os autores, novos estudos são necessários para investigar se o uso de novas possibilidades terapêuticas, como o nitroprussiato de sódio, poderá tornar possível o tratamento preventivo da esquizofrenia.
Primeiros indícios da eficácia do sal
Em 2013, foi publicado um importante estudo de pesquisadores brasileiros no periódico JAMA Psychiatry, da Associação Médica Norte-Americana, relatando a descoberta dos efeitos terapêuticos da aplicação de nitroprussiato de sódio em pacientes com sintomas graves de esquizofrenia.
O estudo foi liderado por Jaime Eduardo Cecilio Hallak, do Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) e coordenador do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT) Translacional em Medicina - um dos INCTs apoiados pela FAPESP em colaboração com o Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) no Estado de São Paulo. A principal contribuição do trabalho foi revelar que a aplicação de uma única injeção de nitroprussiato de sódio proporcionou a imediata redução de sintomas positivos (alucinações, entre outros), negativos (embotamento afetivo, entre outros), de ansiedade e depressivos em pacientes com esquizofrenia severa.
"O trabalho de Hallak mostrou que, em 20 pacientes graves, internados por conta do transtorno, uma única injeção de nitroprussiato de sódio levou a uma melhora global e duradoura nos sintomas", disse Vanessa Costhek Abílio.
A descoberta desencadeou uma série de pesquisas e, atualmente, há fortes indícios do efeito benéfico do nitroprussiato de sódio para pacientes com esquizofrenia. "Decidimos investigar se a droga também teria efeito preventivo sobre a esquizofrenia. Para isso, tratamos os animais antes que apresentassem as manifestações da doença", contou a pesquisadora.
###
Sobre a Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)
A Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) é uma das principais agências públicas brasileiras de fomento à pesquisa. A FAPESP apoia a pesquisa científica e tecnológica por meio de Bolsas e Auxílios a Pesquisa que contemplam todas as áreas do conhecimento. Em 2016, a FAPESP desembolsou R$ 1,137 bilhão, custeando 24.685 projetos, dos quais 53% com vistas à aplicação de resultados, 39% para o avanço do conhecimento e 8% em apoio à infraestrutura de pesquisa. Saiba mais em: http://www.fapesp.br.
Journal
CNS Neuroscience & Therapeutics