La malaria provoquée par le parasite Plasmodium falciparum constitue un problème de santé majeur au niveau mondial. En continuation dune recherche précédente visant à cibler la protéine Hsp90, un chaperon moléculaire universel exerçant des fonctions vitales aussi bien chez le parasite que dans les cellules humaines, des chercheurs de lUniversité de Genève (UNIGE) et de Bâle ont mis au point une stratégie permettant didentifier des molécules capables dinhiber la protéine parasitaire et de provoquer la destruction du pathogène, sans affecter les cellules de mammifère. Létude est à lire dans le Journal of Medicinal Chemistry.
Plus de 600 000 personnes meurent chaque année des suites du paludisme provoqué par le Plasmodium falciparum, membre le plus dangereux de cette famille de parasites. La mise au point de nouveaux traitements est dautant plus urgente que les pathogènes deviennent résistants aux médicaments actuels. Lune des cibles les plus prometteuses est la heat shock protein 90 (Hsp90), qui joue un rôle central dans le cycle de vie et la survie du pathogène, ainsi que sa résistance aux traitements. Cette protéine, également présente dans les cellules humaines, fonctionne comme un «chaperon moléculaire», en assistant dautres protéines.
«Il y a deux ans, nous avions découvert que lHsp90 du parasite est légèrement différente de la forme humaine, car elle possède une niche capable de se lier à certaines molécules et dont lHsp90 humaine est dépourvue», note Didier Picard, professeur au Département de biologie cellulaire de la Faculté des sciences de lUNIGE. Son équipe avait également identifié un groupe dinhibiteurs ciblant cette niche, destiné à être optimisés en vue de tests cliniques.
Une technologie innovante de modélisation en «temps réel»
A laide des outils informatiques sur mesure quils ont développés pour étudier lHsp90 du pathogène, les biologistes ont mis au point une approche innovante pour isoler dautres types de molécules permettant de lutter contre le parasite et pouvant présenter un intérêt clinique: «Nous avons dabord testé 172 composés provenant dune librairie de molécules exerçant un effet toxique sur des cultures de Plasmodium. Ainsi, nous avons identifié des composés qui, grâce à leur structure tridimensionnelle, peuvent sintroduire dans la niche de lHsp90 du parasite», explique Tai Wang, chercheur au sein du groupe genevois et premier auteur de létude.
«En utilisant une technique de modélisation en temps réel, nous avons pu examiner comment les molécules-candidates se comportent lorsquelles entrent en contact avec la niche du chaperon du pathogène. Cela nous a permis disoler plusieurs composés, apparentés aux aminoalcool-carbazoles, interagissant de façon très stable et durable avec la niche, et provoquant la destruction du pathogène sans affecter les cellules de mammifères testées», détaille Didier Picard.
Les résultats de cette étude sont essentiels pour la mise au point dune stratégie thérapeutique, grâce à lidentification de plusieurs substances pouvant servir de base à de futurs traitements. En effet, les inhibiteurs des chaperons parasitaires offrent de grandes perspectives comme antipaludiques de prochaine génération. Un renouveau dans le combat contre la malaria.
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Journal of Medicinal Chemistry