Tres estudios -presentados respectivamente en Science, Science Translational Medicine y Science Immunology- revelan la promesa de anticuerpos biespecíficos recientemente diseñados, que incluye en dos casos una demostración por primera vez de su potencia contra objetivos de células tumorales anteriormente inaccesibles. Estos anticuerpos biespecíficos, que se unen simultáneamente a antígenos tumorales y células T, eliminaron en los tres estudios las células cancerosas sin dañar las células sanas en modelos de tumores de ratón y/o experimentos de cultivo celular. Los resultados destacan el potencial terapéutico de este tipo de anticuerpos que, a diferencia de las terapias con células inmunitarias diseñadas como CAR T, no tiene que ser personalizado y podría estar disponible en un formato "listo para usar". Algunos enfoques de inmunoterapia contra el cáncer se basan en mutaciones comunes relacionadas con el cáncer para que sirvan como antígenos e inducen una respuesta inmune al cáncer. Si bien es uno de los genes supresores de tumores mutantes más comunes conocidos en los cánceres humanos, a través de este enfoque no se ha apuntado con éxito al gen supresor de tumores p53 relacionado con el cáncer. Esto se debe en gran parte a que es mucho más difícil reactivar este y otros genes supresores de tumores mutantes que desactivar los genes que impulsan el cáncer. En Science, Emily Han-Chung Hsiue y sus colegas diseñaron con éxito un anticuerpo biespecífico para reactivar p53. Hsiue et al. identificaron por primera vez un fragmento objetivo distinto de la proteína supresora de tumores mutante y caracterizaron la base estructural de cómo se presenta el fragmento a las células T. Los investigadores desarrollaron un anticuerpo capaz de reconocer este fragmento de la proteína p53 mutante que no reaccionaba de forma cruzada con p53 de tipo salvaje en células intactas. A continuación, convirtieron este anticuerpo en un formato de anticuerpo biespecífico que une una porción al antígeno p53 mutante en las células tumorales y otra a una célula T. En ratones injertados con células humanas de mieloma múltiple, el anticuerpo estimuló la destrucción eficaz por parte de células T de células cancerosas que expresan la proteína p53 mutante, dando como resultado la regresión del tumor. Además, los experimentos en líneas celulares revelaron que el anticuerpo biespecífico dirigido al antígeno p53 mutante podría activar las células T incluso cuando los neoantígenos se expresaron a niveles muy bajos en la superficie de la célula tumoral. En Science Translational Medicine, Suman Paul y sus colegas emplearon anticuerpos biespecíficos para atacar células T malignas en leucemias y linfomas de células T sin dañar las células T sanas, toda una hazaña en la inmunoterapia contra el cáncer. Las terapias que apuntan de forma amplia al antígeno de células B y causan una pérdida casi completa de las poblaciones de células B tanto sanas como cancerosas han tenido un notable éxito y han resultado bien toleradas por los pacientes, pero apuntar de forma amplia a las células T de forma similar resultaría en una dañina inmunosupresión. Paul et al. plantearon la hipótesis de que apuntar a la región de la cadena beta de los receptores de células T podría servir como estrategia potencial para eliminar selectivamente las células T malignas, evitando el daño colateral a las células T sanas. Los investigadores diseñaron anticuerpos biespecíficos para que se alojaran en TRBV5-5 o TRBV12, dos ejemplos de las 30 cadenas beta que podrían estar presentes en las células T malignas. Plantearon la hipótesis de que apuntar a cualquiera de las cadenas beta podría eliminar las células cancerosas sin dañar las células T sanas que expresan cualquiera de las otras 29 regiones variables de la cadena beta. En líneas celulares extraídas de pacientes con linfoma y leucemia de células T, la aplicación de estos anticuerpos biespecíficos destruyó eficazmente las células T malignas y preservó las células T sanas. De manera similar, en modelos de cáncer de células T humanas, en los que se administraron células T humanas a ratones mediante inyección intravenosa, los anticuerpos indujeron la muerte de las células T malignas sin reducir las células T sanas, lo que condujo a una importante regresión tumoral. En Science Immunology, Jacqueline Douglass y sus colegas modificaron anticuerpos biespecíficos para reconocer y matar las células tumorales aisladas en cultivo que presentan en su superficie niveles extremadamente bajos de proteínas RAS mutantes que impulsan el cáncer. Apuntar a genes mutantes que impulsan el cáncer como RAS se ha convertido en una estrategia prometedora para formular fármacos contra el cáncer. Sin embargo, el éxito de esta estrategia de tratamiento está limitado por el hecho de que algunas de estas proteínas mutantes que impulsan el cáncer se expresan a niveles bajos en las células tumorales, lo que las hace increíblemente difíciles de detectar a pesar de su ubicuidad en múltiples tipos de cáncer. En esta ocasión, Douglass et al. utilizaron un método llamado presentación sobre fagos para identificar anticuerpos específicos de RAS mutantes en una biblioteca de anticuerpos humanos. Basándose en sus hallazgos, los investigadores desarrollaron anticuerpos dirigidos por neoantígenos asociados a mutaciones (MANAbodies) que apuntan a neoantígenos RAS mutantes en las superficies de las células tumorales. Injertaron estos cuerpos MANA específicos de RAS mutantes en un anticuerpo biespecífico optimizado que se acopla a las células T. Al probar los anticuerpos biespecíficos que contienen MANAbodies en líneas celulares de cáncer de páncreas y pulmón humano, los investigadores demostraron que los anticuerpos podían reconocer y destruir específicamente las células tumorales que tienen niveles extremadamente bajos de proteínas RAS mutadas, sin tener ningún efecto sobre las células tumorales que expresan el tipo salvaje o proteínas mutadas relacionadas.
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