image: Illustration and Computed Tomography image of the therapeutic effect before and after CDK4 and RAF1 inactivation. On the left two tumors can be observed when KRAS is activating the downstream CDK4 and RAF1. On the right, the same tumours disappearing upon CDK4 and RAF1 inactivation. view more
Credit: CNIO
El oncogén KRAS está involucrado en al menos una quinta parte de todos los cánceres humanos: mutaciones en KRAS son causa directa de un 32% de los tumores de pulmón y un 96% de los de páncreas. Sin embargo, tras más de treinta años de investigación a día de hoy todavía no se han podido desarrollar estrategias terapéuticas eficaces contra este oncogén. Por esta razón, gran parte de los esfuerzos científicos se vuelcan en la identificación de otras moléculas con actividad terapéutica sobre las que KRAS señaliza. En línea con este desafío, investigadores del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han conseguido que un 25% de los tumores de pulmón inducidos por este oncogén remitan por completo en ratones tras la inactivación genética de CDK4 y RAF1, lo que abre la vía al desarrollo de futuros tratamientos. El hallazgo se publica en PNAS, la revista de la Academia de Ciencias de los EEUU.
En este trabajo, el equipo del CNIO ha explorado una aproximación que consiste en inactivar dos genes que forman parte de la ruta de señalización de KRAS, CDK4 y RAF1. Y esta estrategia sí ha funcionado apunta Mónica Musteanu, una de los autores principales del estudio. Trabajando en modelos de ratón para cáncer de pulmón causado por una combinación de dos mutaciones, la activación del oncogén KRAS y la eliminación del gen supresor p53, dos de los genes mas frecuentemente mutados en el cáncer humano, han conseguido que el 100% de los tumores disminuyan su tamaño y que un cuarto de ellos remita completamente. Además, los investigadores han confirmado en ratones sanos que esta estrategia terapéutica no compromete el funcionamiento normal del organismo.
Aún así, como suele ocurrir en la clínica, un porcentaje de tumores fueron capaces de sobrevivir en ausencia de CDK4 y RAF1. Sin embargo, los investigadores consiguieron identificar los mecanismos moleculares que desencadenaban esta resistencia y que impedían la remisión total: la activación de la ruta PI3K, esencial en cáncer, y el silenciamiento mediante la metilación de varios genes supresores tumorales. Ambos mecanismos pueden ser neutralizados terapéuticamente: por un lado, mediante inhibidores de PI3K, y por otro, desmetilando selectivamente los genes supresores tumorales para reactivar así su función, explica Laura de Esteban, primera autora del trabajo que publica PNAS.
Para llevar a cabo este estudio, el equipo del CNIO empleó un modelo de ratón que reproduce fielmente la enfermedad humana, induciendo el tumor mediante la activación del oncogén KRAS y desactivando el supresor tumoral p53 para inducir tumores más agresivos, una combinación responsable de un alto porcentaje de los adenocarcinomas de pulmón humanos. A continuación, una vez formado el tumor los genes son inactivados en el ratón de forma sistémica de la misma manera que un paciente recibiría el tratamiento tras el diagnóstico.
Los hallazgos arrojan luz para favorecer el desarrollo de nuevos tratamientos contra los tumores con mutaciones en KRAS e indican la importancia de desarrollar inhibidores especialmente contra RAF1 ya que los inhibidores que se han desarrollado hasta ahora no han podido superar la fase I debido a su alta toxicidad.
Además, los autores también apuntan que otra línea a seguir investigando en el futuro sería el estudio de las vías de resistencia múltiple que puedan surgir después de la inactivación de las dianas terapéuticas.
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El Grupo de Oncología Experimental del CNIO es una referencia mundial en el estudio de los cánceres relacionados con KRAS, con ejemplos destacados como la eliminación de tumores de pulmón y tumores de páncreas avanzados mediante la inactivación de la quinasa RAF1 en modelos animales.
El trabajo ha sido financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Consejo Europeo de Investigación (ERC), la Comunidad Autónoma de Madrid, la National Natural Science Foundation of China, la Fundación AXA y el Ministerio de Educación.
Artículo de referencia: Tumor regression and resistance mechanisms upon CDK4 and RAF1 inactivation in KRAS/P53 mutant lung adenocarcinomas. Laura Esteban-Burgos et al (PNAS, 2020). DOI: 10.1073/pnas.2002520117
Journal
Proceedings of the National Academy of Sciences