image: Analysis of the genomes of 28,000 tumors from 66 types of cancer. view more
Credit: IRB Barcelona
El cáncer es un grupo de enfermedades caracterizadas por un crecimiento celular incontrolado, causado por mutaciones y otras alteraciones en el genoma de las células. Un tumor puede presentar entre cientos y miles de mutaciones, pero sólo unas pocas son vitales para su capacidad tumorigénica. Estas mutaciones esenciales afectan a la función de los genes directores del cáncer. Encontrar los genes que albergan estas mutaciones causantes del cáncer es uno de los principales objetivos de la investigación oncológica.
Investigadores del laboratorio de Genómica Biomédica del IRB Barcelona, liderado por la investigadora ICREA Núria López-Bigas, han realizado un análisis computacional exhaustivo, de unos 28.000 tumores de 66 diferentes tipos de cáncer, y han identificado 568 genes directores del cáncer. Estos genes juegan papeles específicos en la regulación del crecimiento celular, el ciclo celular y la replicación del ADN, entre otros. Las mutaciones en estos genes, confieren a las células malignas la capacidad de reproducirse rápida e indefinidamente, evadir el sistema inmune y otros sistemas de defensa, propagarse e invadir otros tejidos y modificar el entorno para su beneficio, entre otras capacidades.
"El registro de genes directores proporciona a los investigadores del cáncer, tanto en el ámbito de la investigación clínica como en el de la investigación básica, conocimientos cruciales y tiene un impacto importante en la toma de decisiones clínicas", dice López-Bigas. "Por ejemplo, si sabemos que la capacidad tumorigénica de un tumor depende de una proteína concreta, los oncólogos pueden emplear una terapia específica utilizando anticuerpos u otros inhibidores que la bloqueen- para tratar al paciente", añade.
La mayoría de los genes conductores del cáncer son altamente específicos
Con la identificación de los 568 genes conductores del cáncer, el grupo de investigadores ha comprobado que la mayoría son altamente específicos y que sus mutaciones son capaces de desencadenar sólo unos pocos tipos de tumores. Sin embargo, hay un pequeño grupo, que representa menos del 2% de los genes conductores identificados, que es muy versátil y puede impulsar más de 20 diferentes tipos de cáncer. "Desde que fueron identificados por primera vez, se sabe que los genes conductores del cáncer presentan diversos niveles de especificidad. Tener este registro nos ha permitido abordar esta cuestión de manera sistemática", dice Abel González Pérez, Investigador Asociado del laboratorio de Genómica Biomédica, que también ha liderado el estudio.
Estudios previos han demostrado que los cánceres son causados por un promedio de 4 mutaciones clave en los genes conductores del cáncer. Algunos tipos de cáncer, caracterizados por un número bajo de mutaciones, presentan sólo una mutación en estos genes, mientras que otros que típicamente presentan muchas mutaciones, como los tumores colorrectales y de útero, llegan a tener hasta 10. Otras alteraciones genómicas, como las variantes estructurales, los cambios en el número de copias de los genes y las mutaciones que afectan a zonas del genoma que no dan lugar proteínas también contribuyen a la tumorigénesis.
La selección positiva como indicador
Patrones de mutación sorprendentes en un gen constituyen señales de que están bajo selección positiva en la tumorigénesis. Los investigadores del IRB Barcelona utilizan estas señales de selección positiva para identificar los genes conductores. Para identificar estas señales, es necesario modelizar con precisión la acumulación de mutaciones neutrales, de manera que se puedan detectar fácilmente las diferencias del patrón esperado para cualquier gen.
Las señales de selección positiva que se utilizan para identificar los genes conductores son, por ejemplo, el número anormalmente elevado de mutaciones en un gen o una distribución inesperada de las mutaciones a lo largo de la secuencia de un gen. En este último artículo, publicado en la revista Nature Reviews Cancer, los investigadores presentan una actualización de la plataforma de acceso abierto IntOGen, que incluye los valores calculados para estas señales en todos los genes conductores del cáncer. "La plataforma IntOGen proporciona la infraestructura ideal para la actualización sistemática del registro, a medida que se hacen públicos más datos de secuenciación de tumores", dice el primer autor Francisco Martínez-Jiménez, investigador postdoctoral del laboratorio de Genómica Biomédica.
Completando el Cancer Genome Intrepreter
El Laboratorio de Genómica Biomédica había desarrolló anteriormente una plataforma llamada Cancer Genome Interpreter, destinada a apoyar la toma de decisiones clínicas en oncología. El registro recientemente publicado de genes conductores para cada tipo de cáncer, así como sus patrones de mutación en los tumores, se incorporará a una nueva versión del Cancer Genome Interpreter (actualmente en desarrollo) refinando así su capacidad de identificar mutaciones que pueden ser clave para el tumor de un individuo, y que son potenciales dianas terapéuticas. El registro de genes conductores del cáncer y el sistema informático utilizado para producirlo están a disposición de los investigadores clínicos y básicos del cáncer.
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Este proyecto ha sido financiado por el European Research Council, el Ministerio Español de Economía y Competitividad, la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación "la Caixa", la ayuda Europea ITN-CONTRA y una beca BIST PhD de la Secretaría de Universidades e Investigación del Ministerio de Empresa y Conocimiento de la Generalitat de Catalunya y el BIST. Los resultados del trabajo se basan, total o parcialmente, en datos generados por la TCGA Research Network, el Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG), el cBioPortal, la Fundación Hartwig Medical, el International Cancer Genomes Consortium (ICGC), el St. Jude Childrens Research Hospital, el Pediatric cBioPortal, proyectos TARGET, el estudio BEAT AML y otros estudios.
Artículo de referencia:
Francisco Martínez-Jiménez, Ferran Muiños, Inés Sentís, Jordi Deu-Pons, Iker Reyes-Salazar, Claudia Arnedo-Pac, Loris Mularoni, Oriol Pich, Jose Bonet, Hanna Kranas, Abel Gonzalez-Perez & Nuria Lopez-Bigas A compendium of mutational cancer driver genes Nature Reviews Cancer (2020) DOI: 10.1038/s41568-020-0290-x
Journal
Nature Reviews Cancer