医学协会的报告称，儿童牙齿矿化不良的发生率增加。所谓的"白垩牙"发生褪色，并对疼痛极为敏感。此外，对热、冷和刷牙也十分敏感。根据症状和表型严重程度，白垩牙的病症分为三个层次。对白垩牙的症状的描述最早见于1978年，于2001年提出磨牙-切牙釉质矿化不全（MIH）的概念。该病症是牙釉质发育中所描述的缺陷的结果，其影响至少一颗后恒牙（臼齿），并且在某些情况下，切牙也会受到影响。最近的媒体报道称，这种牙齿缺陷可归因于双酚A（BPA）的摄入。
在各类产品中，双酚A也可以存在于食品接触材料中。自2011年以来，它一直被禁止用于制造婴儿奶瓶。磨牙-切牙釉质矿化不全和双酚A暴露之间可能存在联系的报告基于Jedeon等人的研究。（2013）该研究阐述了双酚A暴露与大鼠牙釉质矿化缺陷之间的关系。在随后的出版物中，作者报告说，矿化紊乱主要发生在雄性大鼠（高达71％），而雌性大鼠发生率较低（仅为31％）（Jedeon等，2016a；Jedeon等，2014），并将选定的激素控制信号通路鉴定为潜在的分子靶标（Houari等，2016）。
德国联邦风险评估研究所（BfR）对该研究进行了评估（Jedeon等，2013）。得出的结论是，目前没有科学理由认为双酚A的摄入与儿童磨牙-切牙釉质矿化不全的发生有关。根据荷兰最近的数据，儿童经口吸收双酚A的量为每天每公斤（kg）体重0.14微克（μg）。这比Jedeon等人使用的剂量低35倍。（2013）。结合双酚A在人体中的不同毒代动力学行为，在可预期的真实暴露条件下，双酚A和磨牙-切牙釉质矿化不全之间没有直接联系。
应该注意的是，Jedeon等人的研究受到若干限制，这限制了其可转移性。2013年的实验仅针对仅使用一种剂量的双酚A,并尽在雄性大鼠中进行。后来的研究表明，相应的发现在雌性大鼠中相当弱或不存在（Jedeon等，2014）。而且，似乎还没有充分考虑到产后发育第100天的缺失影响。来自大鼠和小鼠的多代研究的其他组的发现没有被考虑在内。其中一些使用非常高的双酚A剂量，但没有发现牙齿损伤。
磨牙-切牙釉质矿化不全在欧洲的发病率为3-22％，而全球发病率为2~40％（Elhennawy等，2017）。假设多种原因会导致这种情况的发生。例如，流行病学研究指出，妊娠最后一个季度的孕产妇疾病，出生时的并发症或新生儿出生第一年经常生病（可能还伴有连发高烧）均可以导致发病。维生素D的低血液水平以及抗生素阿莫西林的早期摄入也一概并入讨论范围。其他研究报告显示，磨牙-切牙釉质矿化不全与二恶英暴露量增加之间可能存在联系。在塞维索，血清中四氯二苯并二恶英（TCDD）含量高的5岁以下儿童的磨牙-切牙釉质矿化不全患病率增加。
总而言之，磨牙-切牙釉质矿化不全似乎是由多种因素引起的，因此必须考虑多因素条件（Schneider和Silva，2018）。
研究描述
在Jedeon等人的研究中，（2013）在整个妊娠期间，雌亲暴露于双酚A（BPA）中。同时，后代通过母乳继续暴露直至断奶，然后从出生后第21天直至检查当天，即第30天或第100天直接给药。雌亲和断奶的后代的剂量为每天每公斤（kg）体重5微克（μg）。仅研究雄性大鼠。每个测试日的组大小为16只动物，对其中的8只进行下颌组织学检查，并且通过扫描电子显微镜和元素分析来分析它们的切牙。剩余的一组动物用于获得涉及牙齿（牙釉质）形成的各种细胞类型的样品，并进行分子分析。在每种情况下，检查比较相同大小的对照组。
结果
仅在出生后第30天检查的组中观察到结果。在暴露于双酚A的16只雄性大鼠中，12只的切牙上观察到发白、变色现象。其中，6只大鼠的整个牙齿表面受到影响，3只发生牙釉质损伤。对照组16只动物中没有任何发现。对30天组中8只动物受影响的牙齿进行化学和光学检查（扫描电子显微镜检查），并与人类牙齿进行比较，出现磨牙-切牙釉质矿化不全（MIH）的症状（Knapp和Nies，2009）。作者得出的结论是，人类和大鼠观察到的症状非常相似。在两个物种中均观察到钙与磷的比率降低，更重要的是钙与碳的比率降低，以及与未受影响的牙齿相比，牙齿表面的典型变化。
30天后，处理组釉蛋白含量增加。釉蛋白是一种参与牙釉质结构和矿化以及外源白蛋白的蛋白质。此外，釉蛋白的信使RNA含量增加，而激肽释放酶4（klk-4）的信使RNA含量降低。激肽释放酶4能在牙釉质成熟阶段（硬化阶段）去除牙釉质蛋白，例如釉蛋白。该结果与HAT-7成釉细胞一致。同时，分别增强和减弱了釉蛋白和激肽释放酶4的启动子活性。这些分子差异仅在雄性大鼠中观察到。后来的报道称在雌性大鼠中不存在（Jedeon等，2016a）。
总的来说，作者从结果推断，在牙釉质形成（釉质发生）的第一个（分泌）阶段产生的过高的釉蛋白和白蛋白在矿化（成熟）的第二阶段期间不能被充分降解以保证健康牙釉质的形成。
在出生后第100天检查的组中没有发现与对照组的差异。作者解释，与成年大鼠相比，胚胎和新生大鼠对双酚A在第二阶段的代谢（和随后的排泄）能力较弱，因此出生后第30天会有效果显现。在出生时间窗口附近，与青春期和成年大鼠相比，这导致血液中双酚A浓度显着升高。因此，在青春期和成年大鼠中，没有观察到双酚A对牙釉质形成过程的影响，该过程在啮齿动物中持续一生。与大鼠不同，人类的牙釉质在儿童时期形成。作者认为，进一步的自然牙齿发育无法再纠正矿化紊乱，只有在长出剩余牙齿后才会发生矿化紊乱。
Jedeon等人的研究的优点（2013）
研究的缺陷
研究评估
Jedeon等人的研究(2013)包括很多检查（大鼠和人类）牙齿的方法，超出相应OECD测试指南中常规规定的重复剂量测试（28天或90天研究）。这些检查可以在接受双酚A的大鼠出生后第30天描述对牙釉质的各种影响。试图通过可能的毒代动力学现象解释，出生后第100天没有影响的原因是新生大鼠具有非常低的双酚A与葡糖醛酸酶促偶联的能力。德国联邦风险评估研究所认为，由于仅使用一种剂量，因此该研究缺乏对剂量反应关系的考虑。作者假设，由于青春期大鼠消化双酚A的能力增强，在出生后第100天没有观察到牙釉质对持续生长的门牙的进一步影响。假设30天后出现在大鼠切牙上的缺陷区域在经过100天的牙齿磨损后消失。在该研究中，每公斤体重施用5微克的剂量。据德国联邦风险评估研究所所知，将每天每公斤体重2.5微克、每天每公斤体重500毫克的剂量用于多代研究和双酚A对大鼠和小鼠的（亚）慢性研究，没有发现任何牙齿损伤（Delclos等，2014；NTP，2018；Tyl等，2008；Tyl等，2002）。后来的研究显示（Jedeon等，2016b），男性性激素睾酮也对牙齿的矿化有影响，并假定双酚A可以削弱这种效果。
对人类的意义
作者参考了毒代动力学模型，强调了人类婴儿对双酚A的敏感性。人类六龄牙的矿化始于胎儿发育的第9个月。六龄牙是最先长出的恒牙。在出生后第6年，所有恒牙均矿化（Knapp和Nies，2009）。根据Jedeon的研究结果，这意味着双酚A有可能损害恒牙的牙胚，出现磨牙-切牙釉质矿化不全症状。作者进一步强调，由于新陈代谢尚未充分发育，因此围产期大鼠的牙齿容易受到双酚A的影响，而青春期大鼠葡萄糖醛酸苷更高，因此可以消除双酚A。在后来的研究中，作者表明双酚A对雄性和雌性大鼠的影响水平不同（Jedeon等，2014），并提出可能的原因是睾酮水平的差异及其对牙齿矿化的影响（Houari等，2016） （Jedeon等，2016b）。
欧洲食品安全局（EFSA）认为，由于新陈代谢率较高，与新生大鼠相比，人类婴儿可以更好地代谢BPA。因此，与人类相比，在新生大鼠中，任何破坏性影响在很低的剂量就会发生（欧洲食品安全局食品接触材料专家组，2015）。考虑到有关人类双酚A暴露的数据（近年来持续下降）, Jedeon等人的研究数据（2013）可能而人类。
不确定性
风险评估
欧洲食品安全局根据肾脏检查结果得出每天每公斤体重4微克的可耐受双酚A日摄入量（t-TDI）的临时值，同时考虑到有关生殖毒性、乳腺组织变化和其他影响的不确定性。
近年来双酚A暴露持续下降（欧洲食品安全局食品接触材料专家组，2015年）。德国联邦风险评估研究所没有关于过去几年磨牙-切牙釉质矿化不全案件数量变化的更详细信息。根据2015年高度暴露的情况估计，儿童（6个月至3岁）经口吸收的双酚A量达到每天每公斤体重0.857微克（由于高估了罐头食品的双酚A污染而保守估计）（欧洲食品安全局食品接触材料专家组，2015年）。根据荷兰国家公共卫生及环境研究院（RIVM）（Boon等，2018）目前进行的一项研究，2-6岁儿童的食物相关暴露量为每天每公斤体重0.14微克双酚A（第95百分位数，上限）。假设该值也适用于德国的儿童。在这种情况下，包括育龄妇女在内的成年人每天每公斤体重的双酚A摄入量可高达0.388微克。该值比Jedeon等人（2013） 在出生前后给予的剂量低约12.8倍。然而，从研究数据来看，不可能比较通过母乳摄入的双酚A的量，这意味着不能对大鼠中这种可能敏感的牙齿发育期进行结论性评估。在每公斤体重0.857微克的基础上，欧洲食品安全局（欧洲食品安全局食品接触材料专家组，2015年）计算严重暴露儿童（6个月至3岁）每天经口吸收的双酚A量比Jedeon等人（2013）在断奶的大鼠后代的动物实验中给予的剂量低至少5.8倍。在每天每公斤体重0.14微克的基础上，儿童目前经口吸收的双酚A量（Boon等，2018）比Jedeon等人给予断奶的老鼠后代的剂量低35.7倍（5 / 0.14）。
由于与Jedeon等人进行的研究（2013）相比，人类的双酚A暴露量显着降低，而且该值近年来持续下降，以及新生儿阶段大鼠和人类之间的毒代动力学差异（欧洲食品安全局食品接触材料专家组，2015年），双酚A似乎不太可能直接引起人类的MIH。
在BfR网站上有关于草甘膦的的更多信息
A-Z索引"双酚A"：https://www.bfr.bund.de/en/a-z_index/bisphenol_a-129760.html
BfR 2017年10月12日关于消费品中双酚A的常见问题解答： http://www.bfr.bund.de/en/faqs_on_bisphenol_a_in_consumer_products-60837.html
BfR 2015年2月19日的通讯"通过双酚A暴露对消费者没有健康风险 - 德国联邦风险评估研究所认可欧洲食品安全局新评估的结论"： https://www.bfr.bund.de/cm/349/no-health-risk-for-consumers-from-bisphenol-a-exposure-the-bfr-endorses-the-conclusion-of-the-new-efsa-assessment.pdf
德国联邦风险评估研究所"意见应用程序"
参考文献
Boon P.E.、te Biesebeek J.D.、Brant H.、Bouwmeester M.C.以及Hessel E.V.S.（2018）：荷兰双酚A暴露的膳食来源。在：荷兰国家公共卫生及环境研究院信件报告2017-0187（国家公共卫生与环境研究院编），比尔特霍芬。DOI: 10.21945/RIVM-2017-0187
Delclos K.B.、Camacho L.、Lewis S.M.、Vanlandingham M.M.、Latendresse J.R.、Olson G.R.，Davis K.J.、Patton R.E.、Gamboa da Costa G.、Woodling K.A.、Bryant M.S.、Chidambaram M.、Trbojevich R.、Juliar B.E.、Felton R.P.以及Thorn B.T.（2014）：从妊娠第6天到出生后第90天通过管饲法给予Sprague Dawley大鼠的双酚A的毒性评价。Toxicol Sci 139 (1), 174-197.DOI: 10.1093/toxsci/kfu022
欧洲食品安全局食品接触材料专家组（2015年）：关于食品中双酚A（BPA）存在的公共卫生风险的科学意见：第二部分 - 毒理学评估和风险特征描述。EFSA Journal 13 (1), 3978.DOI: 10.2903/j.efsa.2015.3978
Elhennawy K.、Manton D.J.、Crombie F.、Zaslansky P.、Radlanski R.J.、Jost-Brinkmann P.G.以及Schwendicke F.（2017）：磨牙-切牙低矿化影响牙釉质的结构、机械和化学评估：系统评价。Arch Oral Biol 83, 272-281.DOI: 10.1016/j.archoralbio.2017.08.008
Houari S.、Loiodice S.、Jedeon K.、Berdal A.以及Babajko S.（2016）：在大鼠门牙釉质发生过程中成釉细胞中类固醇受体的表达。Front Physiol 7, 503.DOI: 10.3389/fphys.2016.00503
Jedeon K.、Berdal A.以及Babajko A.（2016a）：三种内分泌干扰物，双酚A、染料木黄酮和烯菌酮对雌性大鼠牙釉质的影响。Bulletin du Groupement international pour la recherche scientifique en stomatologie & odontologie 53 (1), e28. http://revistes.ub.edu/index.php/bullgirso/article/view/16191/19186
Jedeon K.、De la Dure-Molla M.、Brookes S.J.、Loiodice S.、Marciano C.、Kirkham J.、Canivenc-Lavier M.C.、Boudalia S.、Berges R.、Harada H.、Berdal A.以及Babajko S.（2013）：牙釉质缺陷反映围产期暴露于双酚A。Am J Pathol 183 (1), 108-118.DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.04.004
Jedeon K.、Loiodice S.、Marciano C.、Vinel A.、Canivenc Lavier M.C.、Berdal A.以及Babajko S.（2014）：雌激素和双酚A影响雄性大鼠釉质形成并促进成釉细胞增殖。Endocrinology 155 (9), 3365-3375.DOI: 10.1210/en.2013-2161
Jedeon K.、Loiodice S.、Salhi K.、Le Normand M.、Houari S.、Chaloyard J.、Berdal A.以及Babajko S.（2016b）：雄激素受体参与大鼠牙釉质形成：内分泌干扰性化学物质影响牙釉质合成的另一种方法。Endocrinology 157 (11), 4287-4296.DOI: 10.1210/en.2016-1342
Knapp V.以及Nies S.M.（2009）：磨牙-切牙-低血压。Zahnmedizin up2date 5, 491-509.DOI: 10.1055/s-0029-1185707
国家毒理学计划（2018）：美国国家毒理部关于CLARITY-BPA核心研究的研究报告草案：大鼠中双酚A的围产期和慢性扩展剂量范围研究，ISSN：2473-4756。国家毒理学计划,公共卫生及公共服务,美国卫生与公众服务部
Schneider P.M.以及Silva M.（2018年）：地方性磨牙切除术：一个需要整个卫生保健系统监测的流行病问题。Curr Osteoporos Rep. DOI: 10.1007/s11914-018-0444-x
Tyl R.W.、Myers C.B.、Marr M.C.、Sloan C.S.、Castillo N.P.、Veselica M.M.、Seely J.C.、Dimond S.S.、Van Miller J.P.、Shiotsuka R.N.、Beyer D.、Hentges S.G.以及Waechter J.J.M.（2008）：CD-1（瑞士）小鼠中膳食双酚A的二代生殖毒性研究。毒理科学104（2），362-384。DOI: 10.1093/toxsci/kfn084
Tyl R.W.、Myers C.B.、Marr M.C.、Thomas B.F.、Keimowitz A.R.、Brine D.R.、Veselica M.M.、Fail P.A.、Chang T.Y.、Seely J.C.、Joiner R.L.、Butala J.H.、Dimond S.S.、Cagen S.Z.、Shiotsuka R.N.、Stropp G.D.以及Waechter J.M.（2002）：CD Sprague-Dawley大鼠膳食双酚A的三代生殖毒性研究。毒理科学68 (1)，121-146。DOI: 10.1093/toxsci/68.1.121
关于BfR
德国联邦风险评估研究所（BfR）是德国联邦粮食和农业部（BMEL）旗下的、具有科学独立性的研究机构。它为联邦政府和联邦各州就食品、化学和产品安全问题等领域提供建议。 BfR对与评估任务密切相关的主题进行自主的研究。
以上文本为德文原始文本的翻译内容；德文原始文本是唯一具有法律约束力的版本。