image: Activation by danger molecules causes production of pro interleukin 1( IL)-1ß. ProIL-1ß is cleaved by caspase 1 to generate mature (m) IL-1ß, which is secreted by macrophages to control inflammation. Our new findings reveal that PERK arm of unfolded protein response ( UPR) controls caspase 1 mediated production to mIL-1ß. Inhibition of the IRE1 arm of UPR causes intracellular aggregates of mIL-1ß, which is not secreted. The Golgi associated protein GRASP55 appears to control the activity of IRE1. So PERK and IRE1 act sequentially to produce the right quantity and form mIL-1ß for its secretion. These newly identified proteins can be targeted to control secreted mIL-ß dependent inflammatory response. view more
Credit: Malhotra lab.
Un equipo científico del Centro de Regulación Genómica (CRG), parte del Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), en Barcelona, ha descubierto el proceso biológico que explica cómo las células producen una molécula implicada en la inflamación, que apunta a nuevas vías para el desarrollo de fármacos antiinflamatorios. Los resultados se han publicado este mes en la revista Developmental Cell.
La investigación del equipo, liderado por Vivek Malhotra, Profesor de Investigación ICREA y jefe del grupo de investigación Compartimentación Intracelular, en el CRG, se centra en IL-1β, una proteína liberada por células inmunes en respuesta a señales de 'peligro', como por ejemplo una infección bacteriana o lesiones tisulares, desencadenando la inflamación que ayuda a luchar contra la infección y a la curación.
La producción excesiva de IL-1β produce una inflamación indeseada, vinculada a un amplio espectro de patologías, incluyendo enfermedades autoinmunitarias, neurodegenerativas y cardiovasculares. Garantizar que IL-1β se produce en el momento y lugar adecuados es, por lo tanto, vital para la salud.
A pesar de su importante rol en la inflamación, existe todavía mucho misterio sobre la cantidad de IL-1β producida y cómo esta se libera desde las células inmunes. Por ejemplo, IL-1β carece de la 'etiqueta identificativa' molecular usual que se encuentra en muchas otras proteínas que se exportan fuera de las células, y la cual las dirige a través de la vía habitual de procesamiento (*).
Estudios recientes sugieren que la producción de IL-1β podría ser dependiente de algo que se conoce como respuesta de proteína desplegada (UPR, en sus siglas en inglés) - un 'back up' que impide que las proteínas anormales se reproduzcan dentro de las células cuando éstas sufren condiciones de estrés como, por ejemplo, niveles bajos de nutrientes. Pruebas crecientes apuntan a un papel para la UPR en la producción de proteínas también bajo condiciones normales.
En la búsqueda de la conexión entre la UPR y la producción de IL-1β, Malhotra y Marioara Chiritoiu, primera autora del estudio, tomaron como pista hongos mucosos y levadura, que usan vías similares para secretar proteínas cuando están en situaciones de estrés. Uno de los actores clave en este proceso se conoce como GrpA, que es muy similar a una proteína llamada GRASP55 en humanos y ratones.
Mediante el uso de técnicas de ingeniería genética, el equipo del CRG creó ratones que carecían del gen GRASP55 y revisaron con detenimiento sus células inmunes. Enseguida se dieron cuenta de que IL-1β crecía en grupos (agregados) en el interior de las células, en lugar de ser liberada, lo que implica que ya no podía activar la inflamación. Estos agregados son malas noticias, puesto que significan que ni IL-1β ni las células inmunes en que se produce pueden responder debidamente a la activación de la inflamación.
El equipo investigador también descubrió que otra proteína con un papel importante en la activación de la UPR en situaciones de estrés, conocida como IRE1α, tampoco estaba trabajando debidamente en estas células.
El descubrimiento de esta conexión crucial entre la UPR, GRASP55 y IL-1β sugiere que actuar sobre estas vías puede constituir una forma potencial de controlar la producción y la liberación de esta molécula inflamatoria.
Los fármacos que bloquean la UPR se están desarrollando, actualmente, como tratamientos para enfermedades neurodegenerativas que implican proteínas anormales, incluyendo el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington. Así pues, será interesante ver si este enfoque también podría aplicarse para encontrar nuevas terapias antiinflamatorias.
"Estos resultados son muy importantes para comprender cómo proteínas como IL-1β, que no se secretan a través de la vía estándar, son liberadas desde las células", indica Malhotra.
"Será muy interesante descubrir si GRASP55 y UPR impiden que otras moléculas secretadas se agrupen en el interior de las células y si juegan un papel más general en el control de las cantidades de proteínas que están destinadas a la exportación fuera de las células", concluye Chiritoiu.
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Journal
Developmental Cell