抗糖尿病薬メトホルミンの新作用

熊本大学の研究者グループは、抗糖尿病薬メトホルミンが、非糖尿病型の慢性腎臓病（ND-CKD）の病態を模擬するモデルマウスにおいて、腎機能の低下、糸球体障害、炎症・線維化などの病態を改善し、マウスの生存期間を有意に延長することを見出しました。また、メトホルミンの作用機序は、既存の治療薬（対症療法）であるロサルタン（血圧を低下させる薬）とは、異なるものであることも明らかとなり、メトホルミンと既存の治療薬の併用により、効果的な治療が見込める可能性を見出しました。

慢性腎臓病（CKD: chronic kidney disease）は、腎臓の障害により、タンパク尿・腎臓の炎症・線維化により、腎機能の低下が持続している病態の総称です。病態が進むと患者は透析を余儀なくされます。CKDの中でも、糖尿病は、危険因子の一つです。一方、高血圧、運動不足、喫煙、高尿酸血症などの生活習慣や、腎臓関連遺伝子の変異などとも関連して起こることが知られており、このようなCKDを非糖尿病型の慢性腎臓病（ND-CKD: non-diabetic CKD）と分類し、その治療法の開発が求められています。

アルポート症候群は、ND-CKDに該当する遺伝性の腎臓疾患の一つです。アルポート症候群では、腎臓における尿の濾過機構を担う糸球体に存在する基底膜の構成因子である4型コラーゲンの異常により、糸球体濾過機能の異常と、それに伴う慢性的な腎臓の機能低下が引き起こされます。最終的には末期腎不全に進行し、透析導入または腎移植を必要とする重篤な疾患です。現行の治療薬としては、糖尿病性腎臓病やND-CKDと同様に、血圧を下げる作用を持つ薬による腎機能を維持する療法が主な手段とされていますが、患者は、最終的に末期腎不全への移行を余儀なくされます。従って、患者への長期投与が可能な安全で、治療効果の高い新規治療薬の開発が求められていました。

メトホルミンは、2型糖尿病の治療薬の一つで、安価で安全性も高く、これまで多くの糖尿病患者へ投与されてきた実績があります。メトホルミンの作用点は、2型糖尿病患者で問題となるインスリン抵抗性を改善することによると考えられています。興味深いことに、メトホルミンは、その作用機序から、炎症や線維化が関わる多くの疾患に対して保護的に働くことも知られており、実際、糖尿病性腎臓病の腎病態を改善することも知られていました。しかしながら、糖尿病に起因しない、いわゆる、ND-CKDに対しても、メトホルミンが保護的な効果を発揮するかについては不明でした。

甲斐教授らは、ND-CKDのモデルとして、アルポート症候群モデルマウスを選択し、病態発症機序に基づく新規治療標的の探索に取り組みました。本研究では、抗糖尿病薬メトホルミンと、従来からCKD患者に用いられているロサルタン（血圧を低下させるとともに、糸球体過剰濾過によるタンパク尿を抑制する薬）に着目しました。

まず、メトホルミンまたはロサルタンをND-CKDモデルマウスに投与すると、CKDの指標であるタンパク尿や血清クレアチニンの上昇が、それぞれ有意に抑制されました。さらには、腎機能を低下させることで知られる、炎症・線維化といった病態も顕著に改善されました。メトホルミンは、ロサルタンと同様の腎臓保護効果を持つことがわかりました。

次に、甲斐教授らは、詳細な遺伝子解析に取り組みました。その結果、ND-CKDモデルマウスの腎臓病態は、糸球体上皮細胞ポドサイト（腎臓のフィルター濾過を担う細胞）に関連する遺伝子や、細胞内の代謝に関わる遺伝子の発現異常をきたすことがわかりました。このとき、興味深いことに、現行の治療薬の一つロサルタンの投与によって改善されたのは、ポドサイト異常に関わる遺伝子に限局されましたが、一方、メトホルミンは、ポドサイト異常に関わる遺伝子のみならず、細胞内の代謝に関わる遺伝子の発現異常をも改善することがわかりました。つまり、メトホルミンは、ロサルタンの作用点とは、異なる作用標的（代謝異常の改善も標的とする）を持つことも明らかになりました。

最後に、モデルマウスへのメトホルミンやロサルタンの投与は、それぞれ、モデルマウスの生存期間を有意に延長させることがわかりました。さらに興味深いことに、より少ない用量を用いた試験（メトホルミン単独では効果を示さない用量）において、メトホルミンとロサルタンの併用投与は、マウスの生存期間を有意に延長させることも見出し、２種類の治療薬を適切に組み合わせることで、ND-CKD（アルポート症候群）モデルマウスの治療を効果的に行える可能性が示されました。

本研究は、多くの人々に対して使用実績があり、安価な糖尿病治療薬であるメトホルミンが、アルポート症候群を含むND-CKDの腎臓の病態の進行を止める可能性があることを提起する報告です。メトホルミンは、現在、臨床で糖尿病を有する患者には使用できますが、非糖尿病患者には使用できません。本研究の成果により、メトホルミンが、糖尿病性腎臓病のみならず、非糖尿病性の腎症（ND-CKD）に対しても治療効果を発揮することを示す重要な報告であると思われます。

一方、前述のように、メトホルミンは、乳酸アシドーシスという副作用発現の観点から、重度の腎機能障害患者（eGFR＜30）に対して禁忌であり，軽度から中等度の腎機能障害患者には、慎重投与により投与できます。今回、既存治療薬ロサルタンとの適切な併用により、ND-CKDモデルマウスの腎病態および生存期間を有意に延長することも見出され、今後、安価なメトホルミンが、慢性腎臓病患者に対する（古くて、でも）新しい薬として期待されます。

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本研究成果は、「Scientific Reports」に令和3年X月XX日（日本時間）に掲載されました。

Source: Omachi, K., Kaseda, S., Yokota, T., Kamura, M., Teramoto, K., Kuwazuru, J., ... Kai, H. (2021). Metformin ameliorates the severity of experimental Alport syndrome. Scientific Reports, 11(1). doi:10.1038/s41598-021-86109-1

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