image: There are at least four states of cellular senescence based on the characteristics of the senescence-associated secretory phenotype (SASP): (1) initiation (growth arrest), (2) early (anti-inflammatory), (3) full (increased inflammation and metabolism), and (4) late (decreased inflammation and metabolism).
Coordination between intracellular metabolism and epigenomic remodeling shapes the phenotypic variation of cellular senescence. view more
Credit: Professor Mitsuyoshi Nakao
熊本大学の研究者グループが、細胞から放出される生理活性物質サイトカインの合成・分泌の特徴から、細胞老化には少なくとも４つの段階が存在すること、この４つのバリエーションは代謝とエピゲノムの協調的な変換で生じること、細胞老化のバリエーションという新たな観点から老化過程を理解することが加齢性疾患の制御・予防法につながることを提唱しました。質的に異なる細胞老化の状態を特徴づけて分類することで、加齢や老化過程を新たに理解できると期待されます。
先進国を中心に高齢化が加速度的に進展しています。今後も高齢人口の増加が予測される中、"健康を維持しながら老いる"ことが重要になっています。身体を構成する多くの細胞は、分裂を繰り返すと、やがてその機能が低下して増殖を停止します。これを「細胞老化」とよんで、健康と寿命に関わる重要な要素と考えられています。細胞老化は、放射線や紫外線、薬剤などのストレスによってゲノムDNAが損傷を受けると促進されることが知られていますが、老化のメカニズムはまだ十分には分かっていません。細胞老化には良い点も悪い点もあります。細胞ががん化を始めると、細胞老化が生じてがんの発生を防ぐ役割をもちます。他方、細胞老化によって多くの加齢性の病気が起こりやすくなります。したがって、細胞老化を理解して適切に制御することが大切です。
老化細胞は増殖能を失いますが、近年、老化細胞がさまざまなタンパク質を分泌して周囲の細胞に働きかけて、慢性的な炎症やがん細胞の増殖を促進することが注目されています。これを老化関連性分泌表現型（SASP）とよびます。このように、老化細胞はアクティブに働いているため、細胞老化は、身体全体の「個体老化」の原因になると考えられています。例えば、老齢マウスの体内には老化細胞が蓄積していきますが、これらを除去すると全身の老化が抑えられるという報告があります。つまり、細胞老化を制御できれば、全身の老化の進度を調節できる可能性があります。
熊本大学の研究グループは、「エピジェネティクス」とよばれる学問の観点から、細胞老化のメカニズムについて研究を進めています。エピジェネティクスは、ヒトには約2万5千個あるといわれるすべての遺伝子の働き方（ON/OFF）を明らかにする研究分野であり、生命現象や病気の発症、さらに老化にも密接に関わると考えられます。現在までに、ヒト線維芽細胞（すべての組織・器官に存在する細胞種）の老化に関わる因子を幅広くスクリーニングして、「SETD8メチル基転移酵素」、「NSD2メチル基転移酵素」などが細胞老化を防ぐ役割をもつことを報告しました。しかしながら、老化細胞に特異的なバイオマーカーは今なお発見されておらず、細胞老化の過程をどう理解したらよいかが科学的に問われています。このため彼らは、細胞老化を一括りで捉えるのではなく、時間経過とタンパク質分泌SASPの特徴から考察しました。
その結果、細胞老化には、１．開始期（増殖停止）、２．早期（炎症を抑える）、３．完成期（炎症と代謝増加）、４．後期（炎症と代謝減少）の少なくとも４つの表現型バリエーションがあることに気付きました。それぞれの時期の分子レベルの変化に着目して、細胞内代謝とエピゲノム（遺伝子のON/OFF制御）の変換が協調的に行われる「細胞老化のプログラム」によって、細胞老化のバリエーションが形成される可能性を指摘しました。
さらに、細胞老化の過程で重要な機能を果たす遺伝子において、その発現制御に働く転写因子とエピゲノム因子に注目しました。１．開始期では、細胞増殖を促す遺伝子の働きが抑制されて、逆に、増殖を阻止する遺伝子が働きます。これには、がん抑制タンパク質のp53とRBが主な役割を果たすことが知られています。２．早期では、細胞形態が大きく変化するとともに、炎症を抑える性質のサイトカインが働きます。この後に続く炎症反応に対する防御になる可能性があります。３．完成期では、炎症性サイトカインの遺伝子が強く働いて炎症反応を生じます。これとともに、前述したRBを介して、ミトコンドリアなどの代謝遺伝子、タンパク質を合成する遺伝子の発現が増加します（本研究グループの研究成果）。タンパク質を合成・分泌するためには、代謝でエネルギーを産生する必要があると考えられます。４．後期では、炎症反応や代謝が低下しますが、細胞質内に放出されたゲノムDNAの断片やミトコンドリアDNAに反応して、インターフェロンの合成・分泌が生じます。現在、これら一連のメカニズムや意義はまだ解明されていませんが、細胞老化では質的に異なる炎症反応がおこることが理解できます。
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提唱をまとめた中尾光善教授は次のようにコメントしています。
「今回の学術的な考察は、細胞老化の表現型バリエーションという観点から、細胞老化と個体老化のメカニズムを新たに理解して、健康長寿や加齢性疾患の新たな制御・予防法の創出を促す契機になることが期待できます。」
本研究成果は，Trends in Cell Biologyのオンライン版に令和2年9月24日 （日本時間） に掲載されました。
参考著書
- 驚異のエピジェネティクス－遺伝子がすべてではない!? 生命のプログラムの秘密．（羊土社）
- あなたと私はどうして違う？ 体質と遺伝子のサイエンス．（羊土社）
- 環境とエピゲノム―からだは環境によって変わるのか？―．（丸善出版）
Source:
Nakao, M., Tanaka, H., & Koga, T. (2020). Cellular Senescence Variation by Metabolic and Epigenomic Remodeling. Trends in Cell Biology. doi:10.1016/j.tcb.2020.08.009
Journal
Trends in Cell Biology