Comment mieux estimer l'effet des mutations génétiques dans les troubles neurodéveloppementaux ?

Environ 3 à 7 % de la population générale sont atteints de troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques, y compris les déficiences intellectuelles, les troubles du spectre de l’autisme et la schizophrénie. Les tests génétiques couramment réalisés chez ces patients identifient dans 10-15 % des cas, des mutations contribuant aux troubles neurodéveloppementaux. Cependant l’effet de 90 % de ces mutations n’est pas connu, car elles sont très rares. Comment peut-on évaluer les effets de tels variants rares et inconnus sur la cognition d’un individu?

Une récente étude publiée dans la revue scientifique JAMA Psychiatry, codirigée par des chercheurs au CHU Sainte-Justine et à l’Université de Montréal et de l’Institut Pasteur en France, présente un modèle permettant de prédire l’effet des variants génétiques sur les traits cognitifs d’une personne. Cette découverte ouvre la porte à une meilleure interprétation des analyses génétiques et une meilleure prise en charge des enfants à risque de développer des troubles neurodéveloppementaux dès le plus jeune âge.

« Notre corps est constitué de milliards de cellules au centre desquelles on trouve un noyau. Ce noyau contient l’information génétique inscrite dans les molécules d’ADN dont sont composées nos 23 paires de chromosomes, codant plus de 25 000 gènes. Comme nous possédons des paires de chromosomes, la majorité de nos gènes sont présents en deux copies, chacune héritée d’un parent. Dans cette étude, nous avons étudié des délétions qui sont des pertes de fragments génomiques et qui peuvent entraîner la perte d’un ou plusieurs gènes. Les délétions peuvent se traduire par une altération dans le développement cognitif d’un individu », précise Guillaume Huguet, PhD, co-premier auteur de l’étude.

« Concrètement, notre modèle permet d’estimer le nombre de points perdus du quotient intellectuel (QI) induit par une délétion, quelle que soit sa localisation dans le génome du patient. Il s’appuie sur le fait que chaque gène définit une information biologique. Lorsqu’un gène est modifié, sa fonction biologique risque d’être affectée. Si cette fonction est liée à la cognition, le patient s’expose à un risque d’avoir un trouble neurodéveloppemental. De plus, ces effets s’additionnent les uns aux autres, conduisant à une augmentation du risque », indique Guillaume Huguet.

Pour parvenir à ces conclusions, l’équipe de recherche a travaillé sur deux cohortes de la population générale regroupant 2 711 personnes. Dans un premier temps, ils ont identifié chez ces personnes les variations (délétions et duplications) du nombre de copies de gènes. L’équipe de recherche a exploré les caractéristiques intrinsèques à chaque délétion, comme la taille, le nombre de gènes en moins, ou le score d’haploinsuffisance, c’est-à-dire l’intolérance pour l’organisme de perdre une copie du gène et d’entraîner une altération de sa fonction biologique. L’équipe a ensuite classifié les résultats selon leur « pouvoir de prédiction » et ainsi défini les informations génétiques caractérisant le mieux l’impact des délétions sur le QI.

Pour s’assurer de la pertinence du modèle, les chercheurs l’ont testé par rapport à des délétions récurrentes dont l’impact sur le QI est bien connu. Le taux de concordance entre les observations de la littérature et le modèle était de 75 %.

« Il faut savoir que notre modèle ne permet pas de prédire le QI de l’individu, mais bien la perte de points de QI associée à la présence d’une délétion dans son génome. Si la mutation a un effet important et concordant avec les difficultés cognitives du patient, on peut considérer que cette mutation représente un facteur diagnostic majeur chez le patient », souligne Sébastien Jacquemont, MD, clinicien-chercheur au CHU Sainte-Justine et professeur au Département de pédiatrie de l’Université de Montréal. « Dans chaque analyse statistique, il existe un pourcentage d’incertitude entourant les résultats. Pour pallier cela, il ne faut pas seulement tenir compte de la valeur prédite, mais aussi de la confiance associée à cette valeur », ajoute Catherine Schramm, PhD, co-première auteure de l’étude.

Cette découverte propose une nouvelle méthode pour l’étude des mutations dont la rareté ne permet pas d’utiliser des approches conventionnelles. Ceci ouvre la porte à une meilleure prise en charge clinique des enfants à risque de développer un trouble neurodéveloppemental.

« Notre modèle permettra aux cliniciens de mieux estimer l’impact cognitif des variants génétiques rares et non documentés. Cette information permettra de mettre en place des prises en charge adéquates pour tenter de compenser l’impact de ces variants délétères », conclu Thomas Bourgeron, PhD, professeur à l’Université Paris Diderot et chercheur à l’Institut Pasteur, France.

L’équipe poursuit ses recherches afin d’explorer d’autres phénotypes comportementaux en suivant cette même approche d’analyses génétiques.

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L’article intitulé « Measuring and predicting the effect of copy number variants on general intelligence in community-based samples » a été publié dans le journal JAMA Psychiatry en mars 2018. Les co-premiers auteurs sont Guillaume Huguet, PhD, et Catherine Schramm, PhD, tous deux stagiaires postdoctoraux sous la direction de Sébastien Jacquemont au CHU Sainte-Justine. Les co-auteurs principaux sont Sébastien Jacquemont, MD, médecin généticien et chercheur au CHU Sainte-Justine, professeur agrégé au Département de pédiatrie de l’Université de Montréal et directeur scientifique de CARTaGENE, et Thomas Bourgeron, PhD, chercheur à l’Institut Pasteur, France, et professeur adjoint à l’Université Paris-Diderot.

Cette recherche a été financée par Calcul Québec et Calcul Canada. Sébastien Jacquemont est bénéficiaire d’une bourse du Fonds national suisse de la recherche scientifique (FNS), d’une Chaire de recherche du Canada en génétique des troubles neurodéveloppementaux et d’une Chaire Jeanne-et-Jean-Louis-Levesque en génétique des maladies du cerveau. Thomas Bourgeron est soutenu par l'Institut Pasteur, l'Université Paris Diderot, et la Fondation Bettencourt-Schueller. Guillaume Huguet a obtenu une bourse de la Fondation CHU Sainte-Justine, une bourse d'excellence pour étudiants étrangers (PBEEE), et une bourse du Réseau de médecine génétique appliquée (RMGA). Catherine Schramm a bénéficié d’une bourse d’excellence IVADO. Eva Loth est soutenue par l’European Autism Interventions (EU-AIMS) qui bénéficie du soutien de l'Entreprise commune pour l'initiative en matière de médicaments innovants dans le cadre de la convention de subvention 115300, dont les fonds sont constitués de contributions financières du septième programme-cadre de l'Union européenne, de la Fédération européenne des associations et industries pharmaceutiques, et de l’organisme Autism Speaks. Cette étude est soutenue par la Fondation Brain Canada, les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), la Fondation des maladies du cœur du Canada et Wellcom Trust. Cette étude a été rendue possible grâce aux données recueillies auprès de participants de la cohorte du projet de recherche européen IMAGEN et de l'étude sur les jeunes du Saguenay–Lac-Saint-Jean.

Le Centre de recherche du CHU Sainte-Justine est un établissement phare en recherche mère-enfant affilié à l’Université de Montréal. Axé sur la découverte de moyens de prévention innovants, de traitements moins intrusifs et plus rapides et d’avenues prometteuses de médecine personnalisée, il réunit plus de 200 chercheurs, dont plus de 90 chercheurs cliniciens, ainsi que 450 étudiants de cycles supérieurs et postdoctorants. Le centre est partie intégrante du Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine, le plus grand centre mère-enfant au Canada et le deuxième centre pédiatrique en importance en Amérique du Nord. Détails au recherche.chusj.org

Fondation reconnue d’utilité publique, créée par décret en 1887 par Louis Pasteur, et inaugurée le 14 novembre 1888, l’Institut Pasteur est depuis 130 ans un centre de recherche biomédicale de renommée internationale, au cœur d’un réseau regroupant 33 instituts présents sur les cinq continents. Pour mener sa mission dédiée à la prévention et à la lutte contre les maladies, en France et dans le monde, l’Institut Pasteur développe ses activités dans quatre domaines : recherche scientifique et médicale, santé publique et veille sanitaire, enseignement, valorisation économique et transfert technologique. Plus de 2 500 collaborateurs travaillent au sein de son campus, à Paris. Leader mondial reconnu dans le domaine des maladies infectieuses, de la microbiologie et de l’immunologie, l’Institut Pasteur se consacre également à l’étude de certains cancers, de maladies génétiques et neurodégénératives, ou encore à la génomique et à la biologie du développement. Ces travaux dédiés à l’amélioration de nos connaissances sur le vivant permettent la découverte et le développement de nouveaux moyens de prévention et d’innovations thérapeutiques. Depuis sa création, 10 chercheurs travaillant au sein de l’Institut Pasteur ont reçu le prix Nobel de médecine, les derniers en 2008 à titre de reconnaissance de leur découverte en 1983 du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) responsable du sida.