image: RNA editing of CAPS1 enhances vesicle exocytosis, leading to secretion of dopamine more efficiently and increased physical activity in mice. view more
Credit: Osaka University
大阪大学大学院医学系研究科の三宅浩太郎大学院生、河原行郎教授（神経遺伝子学）らの研究グループは、RNA中の塩基のうち、特定のアデノシンをイノシンに置換するRNA編集[1] と呼ばれる化学修飾が、ドーパミンなどの神経伝達物質[2] の放出を制御していることを明らかにしました。
RNA編集は、ゲノムに載った遺伝情報の一部を転写後に書き換えることによって、本来ゲノムに刻まれているアミノ酸配列情報とは異なる配列を持ったタンパク質の発現を可能にする機構です。
これまで、ドーパミンなどの神経伝達物質の放出に不可欠な役割を果たしているCAPS1[3] という分子のmRNAがRNA編集を受けることが知られていましたが、その生理的意義は不明でした。
今回、本研究グループは、RNA編集を受けたCAPS1タンパク質のみを発現する遺伝子改変マウス（ノックインマウス）を用いて、CAPS1のRNAレベルで化学修飾がドーパミンの分泌を促進し、マウスの活動量を増やすことを示しました（図）。
今後、ドーパミンの過剰放出と関連する統合失調症や躁病（そうびょう）など精神疾患の原因の解明や治療法開発につながることが期待されます。
研究の背景
脳や脊髄では、神経線維の末端（神経終末）から放出されるドーパミンなどの神経伝達物質によって、これに接続する神経や筋肉への情報伝達が行われています。神経伝達物質の放出量は厳密に制御されており、制御が乱れると様々な精神疾患の原因となります。例えば、統合失調症や躁病では、ドーパミンの過剰な分泌が関与すると考えられ、ドーパミン経路をブロックする薬剤が使用されることがあります。ドーパミンなどの神経伝達物質を貯蔵する「有芯小胞」[4] では、細胞外へと開口分泌[5] させるために、CAPS1というタンパク質が重要な役割を果たしています。タンパク質の情報をコードしたmRNAはゲノムDNAからの転写後に様々な修飾を受けることが知られています。その一つにRNA編集があり、RNAの塩基のうち、特定のアデノシン(A)が脱アミノ化修飾によってイノシン(I)に書き換えられます。CAPS1にもRNA編集部位があり、グルタミン酸の塩基配列GAGがGIGに書き換えられます。Iはグアノシン(G)と性質が近いため、この結果GAGからグリシン(GGG)へとアミノ酸残基が置換されますが、それがどのような意味を持つのかは分かっていませんでした。
本研究の成果
研究グループは、RNA編集を受けたCAPS1タンパク質のみを発現する遺伝子改変マウス（ノックインマウス）を樹立することに成功しました。このCAPS1ノックインマウスは痩せており、身体活動量が高いことからエネルギー消費が進むことが原因と考えられました。ドーパミンの作用をブロックする薬剤を投与すると、身体活動量は正常化し、エネルギー代謝の促進は見られませんでした。
これらの結果は、RNAレベルで生じる化学修飾が、動物の行動様式や生理にまでも影響を及ぼすことを見いだした画期的な成果と言えます。
本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）
統合失調症や躁病では、ドーパミン分泌の促進がその背景にあると考えられていますが、遺伝的素因よりも環境による影響が強いことが知られています。今回、ドーパミンの放出が、RNAレベルで付加される化学修飾によって制御されていることが明らかになり、制御が乱れることにより、これらの精神疾患の発症と関連している可能性が考えられます。
今後、患者さんのCAPS1に生じているRNA編集の効率を解析することで、これら精神疾患の原因の解明や治療につながることが期待されます。
用語解説
※1 RNA編集(RNA editing)
RNAは、ゲノムDNAから転写された後様々な修飾を受ける。その一つにRNA編集があり、ヒトやマウスなどの哺乳類で最も頻度高く生じているのが、アデノシン(A)からイノシン(I)へ書き換えるタイプのものである。すなわち、A, U, G, Cの４つの塩基から構成されるRNAの中で、特定のAが脱アミノ化修飾を受けることでイノシン(I)へと塩基が書き換えられる。IはGと性質が近いため、RNA編集がタンパク質情報をコードしたmRNAに起こると、ゲノムDNAに載った情報とは異なるアミノ酸配列を持ったタンパク質が発現することになる。このようなRNA編集部位が、ヒトには約50箇所あることが知られている。これまでにグルタミン酸受容体やセロトニン受容体の一部がこのRNA編集を受けることで、性質の大きく異なった受容体を発現していることが解明されている。CAPS1にもRNA編集部位があることが2009年に同定されていたが、その意義は不明のままであった。
※2 神経伝達物質(neurotransmitter)
神経細胞間や神経-筋肉間には、シナプスと呼ばれる接合部位があり、神経伝達物質を介して情報が伝えられている。神経伝達物質には、グルタミン酸、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、アドレナリン、ノルアドレナリンなどがあり、その種類によって伝達される情報が異なる。
※3 CAPS1(Calcium-dependent activator protein for secretion 1)
開口分泌過程に不可欠なタンパク質。このタンパク質を欠いたノックアウトマウスは、ドーパミンやアドレナリンなどのカテコラミンの分泌不全により生後すぐに死に至る。
※4 有芯小胞(dense core vesicle)
神経伝達物質やホルモンを貯蔵している小胞は大まかに二種類に分類される。グルタミン酸やアセチルコリンなどは比較的小さなシナプス小胞に貯蔵されており、早い分泌が可能である。一方、ドーパミンやアドレナリンなどのカテコラミンやインスリンをはじめとしたホルモンは有芯小胞に蓄えられており、比較的ゆっくりとした分泌が行われている。
※5 開口分泌(エクソサイトーシス, exocytosis)
神経伝達物質やホルモンなどは、細胞の中の小胞に貯蔵されている。これらが細胞外に放出される際、小胞は細胞膜に融合し細胞外に開口することで内容物が分泌される。これら一連の過程を開口分泌と呼ぶ。
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Journal
Cell Reports