image: Scientists of the Luxembourg Institute of Health (LIH) have discovered an unknown molecular mechanism promoting the activation of the human immune system. The team has been studying the glutathione molecule known for its role in cleaning the body from harmful metabolic wastes and revealed that glutathione also stimulates T cells energy metabolism. This discovery offers perspectives to develop new therapeutic strategies for targeting cancer and autoimmune diseases. view more
Credit: Communication LIH
Les scientifiques du Luxembourg Institute of Health (LIH) ont découvert un mécanisme moléculaire jusqu'à présent inconnu, favorisant l'activation du système immunitaire humain : les lymphocytes T, un type particulier de globules blancs, éliminent efficacement les agents pathogènes si un gène connu sous le nom de Gclc est exprimé dans la cellule. Le gène Gclc code pour une protéine instrumentale dans la production d'une substance appelée glutathion - une molécule qui n'était auparavant connue que pour éliminer les produits métaboliques dangereux comme par exemple les dérivés réactifs d'oxygène (ROS) et les radicaux libres. L'équipe, dirigée par le chercheur du LIH Prof. Dirk Brenner, FNR ATTRACT fellow et Leader du « Experimental & Molecular Immunology research group », a découvert que le glutathion stimule également le métabolisme énergétique des lymphocytes T. Les lymphocytes T peuvent ainsi, lorsquelles sont en contact avec des pathogènes, croître, se diviser et combattre les intrus tels que les virus. Le glutathion est donc un important commutateur moléculaire pour le système immunitaire. Cette découverte offre des points de départ et des perspectives pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cibler le cancer et les maladies auto-immunes. Les scientifiques publient aujourd'hui leurs résultats dans le journal d'immunologie le plus prestigieux du monde, «Immunity» (DOI: DOI: 10.1016/j.immuni.2017.03.019.).
"Notre corps doit maintenir notre système immunitaire dans une situation déquilibre délicate", explique le Professeur Dirk Brenner. "Si nos défenses internes sont hyperactives, elles se retournent contre le corps. C'est ce qui se passe dans les maladies auto-immunes comme la sclérose en plaques ou l'arthrite, par exemple. Cependant, si elles sont trop faibles, les infections ne peuvent pas être contrées ou les cellules du corps peuvent proliférer sans contrôle et se développer pour former des tumeurs, ce qui peut devenir mortel." Les cellules immunitaires telles que les lymphocytes T se trouvent normalement dans un état d'hibernation, leur consommation d'énergie réduite au minimum. Si des agents pathogènes entrent en contact avec les cellules T, celles-ci se réveillent et stimulent leur métabolisme pour produire plus d'énergie. Cela crée nécessairement une plus grande quantité de déchets métaboliques tels que les dérivés réactifs d'oxygène (ROS) et les radicaux libres, qui peuvent être toxiques pour les cellules.
Lorsque la concentration de ces oxydants augmente, les cellules T doivent produire plus d'antioxydants afin de ne pas être empoisonnées. Aucun groupe de recherche n'avait encore étudié le mécanisme d'action des antioxydants dans les lymphocytes T en détail. En explorant ce phénomène, l'équipe du Professeur Brenner a découvert que le glutathion, antioxydant produit par les lymphocytes T, sert non seulement déboueur en éliminant les déchets métaboliques, mais joue aussi un rôle essentiel dans lactivation du métabolisme énergétique qui contrôle la réponse immunitaire, et est donc de toute première importance pour diverses maladies. «Ces résultats fascinants forment une base pour une intervention ciblée dans le métabolisme des cellules immunitaires et pour le développement dune nouvelle génération d'immunothérapies», explique le Professeur Markus Ollert, Directeur du Departement of Infection and Immunity du LIH.
Dans le cadre de leurs recherches, les scientifiques ont utilisé des modèles animaux ayant des cellules T incapables de produire du glutathion. "Chez ces souris, nous avons découvert que la réponse immunitaire induite par une attaque virale est altérée - ces souris ont une immunodéficience. Mais cela signifie également que ces souris ne pouvaient pas développer de maladie auto-immune telle que la sclérose en plaques ". D'autres tests effectués par l'équipe de Prof Brenner en ont montré la raison:" Les souris ne peuvent pas produire de glutathion dans leurs cellules T ", Brenner Continue, "En conséquence, sans glutathion, les cellules T ne deviennent pas entièrement fonctionnelles; Elles restent dans leur état d'hibernation et aucune réponse auto-immune ne se produit ". Prof Karsten Hiller, de la Technische Universität Braunschweig, qui a collaboré sur le projet ajoute: Il est étonnant de voir que le métabolisme cellulaire et la réaction immunitaire sont si étroitement liés et quune interaction très précise est nécessaire pour permettre un fonctionnement correct.
Le prof Dirk Brenner voit ses expériences sur les cellules T comme un prélude à une étude plus approfondie du bilan énergétique des cellules immunitaires en général. Un certain nombre de maladies auto-immunes, par exemple, sont liées à des dysfonctionnements dans divers sous-groupes de cellules T. "Si nous comprenons les différences dans les mécanismes moléculaires par lesquels elles stimulent leur métabolisme pour obtenir de l'énergie lors de réponses immunitaires défensives ou de réactions auto-immunes, nous pouvons découvrir des indices sur les points d'attaque possibles pour les traitements régulant la réponse immunitaire". Le chercheur voit une application semblable dans le cas du cancer: "Dans ce contexte également, il est important de savoir pourquoi les cellules immunitaires qui sont censées lutter contre les cellules cancéreuses restent en hibernation et, dans certains cas, suppriment activement une réponse immunitaire contre la tumeur. Des mesures de stimulation du métabolisme pourraient permettre aux cellules immunitaires de fonctionner de manière plus optimale et de lutter plus efficacement contre le cancer ".
Par la suite, les chercheurs prévoient détendre leurs recherches pour identifier des molécules cibles permettant des interventions thérapeutiques. Les groupes de Luxembourg et Braunschweig soumettent actuellement une demande de financement pour un projet commun auprès de la Fondation allemande pour la recherche (DFG) et du Fonds National de la Recherche Luxembourg (FNR).
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Partenaires
Le Professeur Dirk Brenner est Responsable Adjoint Recherche et Stratégie du « Department of Infection and Immunity » du LIH. Il a reçu une subvention ATTRACT Consolidator du Fonds National de la Recherche Luxembourg en 2015, pour mettre en place le « Experimental & Molecular Immunology research group ». Le programme ATTRACT soutient les instituts de recherche nationaux en leur permettant détendre leurs compétences dans des domaines de recherche stratégiques en attirant des jeunes chercheurs dexcellence à haut potentiel au Luxembourg.
L'étude a été réalisée en étroite collaboration avec le Professeur Karsten Hiller, du Metabolomics Group du « Luxembourg Centre for Systems Biomedicine » de lUniversité du Luxembourg » (qui travaille actuellement au Centre intégré de biologie des systèmes (BRICS) de la Technische Universität Braunschweig en Allemagne) et avec Prof. Tak W. Mak. Directeur du Campbell Family Institute for Breast Cancer Research à l'Université de Toronto, au Canada.
A propos du Luxembourg Institute of Health
Le Luxembourg Institute of Health est un institut de recherche public de pointe dans le domaine des sciences biomédicales. Bénéficiant dune forte expertise en santé publique, en cancérologie, en maladies infectieuses et immunitaires ainsi quen stockage et traitement déchantillons biologiques, linstitut sengage pour la santé de la population au travers de ses activités de recherche. Au Luxembourg Institute of Health, plus de 300 collaborateurs travaillent dans le but de générer des connaissances sur les mécanismes des maladies humaines et contribuer ainsi à la mise au point de nouveaux diagnostics, de thérapies innovantes et doutils efficaces pour une médecine personnalisée. L'institut est le premier prestataire d'informations en matière de santé publique au Luxembourg, un partenaire fiable pour des collaborations sur des projets locaux et internationaux et un lieu de formation attractif pour les chercheurs en début de carrière. http://www.lih.lu
A propos du Department of Infection and Immunity
Le Department of Infection and Immunity du LIH mêle recherche basique et clinique-translationnelle pour comprendre les mécanismes complexes liés aux des maladies infectieuses et inflammatoires afin de découvrir de nouveaux outils de diagnostiques, de prévenir et de guérir les maladies humaines. Sappuyant sur un environnement de recherche hautement interdisciplinaire, la stratégie de recherche du Departement of Infection and Immunity se concentre sur la découverte et la validation expérimentales, faisant le lien avec l'application clinique et les développements technologiques pour répondre aux besoins médicaux majeurs non résolus dans les domaines de l'inflammation immunitaire (tel que les l'allergies, l'asthme, l'auto-immunité), le cancer et les maladies infectieuses (SIDA, la rougeole et le rubéole, entre autres.
Contact Scientifique:
Prof Dirk Brenner
Head of Experimental & Molecular Immunology Laboratory
Luxembourg Institute of Health
E-mail: dirk.brenner@lih.lu
Disponibilité pour interviews: sur demande auprès du département Communication
Contact Média:
Juliette Pertuy
Communication Manager
Luxembourg Institute of Health Tel: +352 26970-893
E-mail: juliette.pertuy@lih.lu
Dr Malou Fraiture
Scientific writer
Luxembourg Institute of Health Tel: +352 26970-895
E-mail: malou.fraiture@lih.lu
Journal
Immunity