„Schlankmacher“-Gen heizt Fettverbrennung an

Die Zeit der Corona-Quarant�ne hat wohl vielen unter uns auf die Figur geschlagen. Eingeschr�nkte Aktivit�t und mangelnder Sport bei gleichbleibenden oder gar verst�rkten Ern�hrungsgewohnheiten f�hrten verst�ndlicherweise zu dem einen oder anderen Extrakilo. Dennoch gibt es Menschen, die es ganz ohne Gewichtszunahme durch diese Zeit geschafft haben. Denn neben Faktoren wie Bewegung und Ern�hrung sind diese individuellen Unterschiede in der Gewichtszunahme auch genetisch festgelegt.

Bisherige Studien konzentrierten sich in erster Linie auf Gene, die mit Adipositas in Verbindung stehen. Denn aus medizinischer und wirtschaftlicher Sicht ist krankhaftes �bergewicht ein gro�es Problem f�r unsere Gesellschaft: ein stark erh�hter Body Mass Index (BMI) ist ein Risikofaktor f�r s�mtliche Erkrankungen des Stoffwechsels (vor allem Diabetes mellitus Typ 2), Herz-Kreislauf-Erkrankungen, aber auch Krebs. Nun konnte ein internationales ForscherInnenteam um IMBAs Gr�ndungsdirektor Josef Penninger ein �Schlankmacher"-Gen identifizieren. Die ForscherInnen konnten dabei durch Daten einer Estnischen Biobank und Studien an Fliegen und M�usen herausfinden, dass Mutationen des Gens ALK, das f�r das Protein Anaplastic Lymphoma Kinase kodiert, mit gesteigerter Fettverbrennung, verbesserter Glukosetoleranz und einem sehr schlanken �u�eren in Verbindung stehen.

Wie bleiben Fliegen, M�use und Menschen d�nn?

ALK ist ein Zellrezeptor und geh�rt zur Familie der Insulin-Rezeptoren. Bisher war bekannt, dass Mutationen in ALK h�ufig in unterschiedlichen Krebsarten, wie etwa Lungenkrebs und Neuroblastom, auftreten. Allerdings war wenig �ber die physiologische Funktion des nicht mutierten Gens bekannt. In der nun ver�ffentlichten Studie wurden die genetischen Profile von 47,102 sehr schlanken und normalgewichtigen Menschen aus der Estnischen Biobank analysiert. Dabei fanden die ForscherInnen bei der d�nnen Gruppe 2 genetische Varianten im ALK Gen. In der Fruchtfliege Drosophila konnte man zeigen, dass ein Herunterregeln des ALK orthologen Gens bei den Tieren trotz zuckerreicher Ern�hrung zu weniger Fettanh�ufung f�hrt.

Michael Orthofer, Postdoktorand in der Gruppe von Josef Penninger am IMBA, arbeitete jahrelang an mehreren Mausmodellen, bei denen das Alk Gen in unterschiedlichen Geweben, die am Stoffwechsel beteiligt sind, ausgeschalten wurde. Wurde ALK im ganzen K�rper deaktiviert, zeigten diese Tiere ein niedrigeres K�rpergewicht. Dieser niedrigere Fettgehalt wurde verst�rkt, wenn man den Tieren fettreiche Nahrung verabreichte: Obwohl sie gleich viel Nahrung zu sich nahmen und sich gleich viel bewegten wie normale M�use. Dabei wurde schon nach wenigen Wochen auf dieser Di�t ein Unterschied von 50% K�rperfett beobachtet. Auffallend war, dass M�use ohne Alk Gen einen deutlich erh�hten t�glichen Energieverbrauch zusammen mit einer verbesserten Glukosetoleranz aufwiesen. Die ForscherInnen nahmen anschlie�end die Fettverbrennung, bei der Triglyceride in freie Fetts�uren und Glycerol aufgespalten werden, genauer unter die Lupe. Denn obwohl M�use ohne das Alk Gen viel weniger K�rperfett hatten, zeigten sie einen Anstieg freier Fetts�uren im Blutplasma - ein Indikator f�r verst�rkte Fettverbrennung. In Tieren mit deaktiviertem Alk Gen wurde schlie�lich eine erh�hte Aktivit�t der hormonsensitiven Lipase, ein Schl�sselenzym in der Fettverbrennung, festgestellt.

Fettverbrennung beginnt im Kopf

Wenn die ForscherInnen ALK in den Muskeln, im Fettgewebe, in der Leber oder im Immunsystem deaktivierten, konnte bei den M�usen keine Gewichtsver�nderung festgestellt werden. �Als wir jedoch ALK spezifisch in der Gehirnregion des Hypothalamus deaktivierten, konnten wir dieselbe Gewichtsreduktion wie in Tieren beobachten, bei denen ALK im ganzen K�rper ausgeschalten wurde. Das ist insofern interessant, weil der Hypothalamus eine zentrale Koordinationsstelle f�r den Stoffwechsel ist und via Noradrenalin die Fettverbrennung reguliert. In der Folge konnten wir dann zeigen, dass M�use mit einem inaktiven Alk Gen einen h�heren Noradrenalinspiegel im Fettgewebe aufweisen. Eine Blockierung des Alk Gens in den Nerven, die aus dem Hypothalamus hervorgehen, heizt daher die Fettverbrennung an. Deswegen bleiben die Tiere d�nner, selbst bei fettreicher Ern�hrung", so Orthofer, der Erstautor der aktuellen Publikation.

�Mit unserer Arbeit konnten wir nachweisen, dass ALK eine vollkommen neue und wesentliche Schnittstelle im Gehirn ist, die Nahrungsverwertung und Energiekreislauf steuert. Ein n�chster wichtiger Schritt w�re es jetzt zu erforschen, wie die Neuronen im Hypothalamus, in denen ALK aktiv ist, diese Stoffwechselkontrolle beeinflussen," so IMBAs Gr�ndungsdirektor Josef Penninger, der jetzt Direktor des Life Sciences Institutes der University of British Columbia ist. �Eine Hemmung des Gens ALK k�nnte wom�glich eine neue Therapiem�glichkeit sein, um �bergewicht vorzubeugen."

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Original Publikation:

�Identification of ALK in thinness", Orthofer et al, Cell, 2020, doi: Die aktuelle Studie ist eine Forschungskollaboration zwischen IMBA, Institut f�r Molekulare Biotechnologie der �sterreichischen Akademie der Wissenschaften; Estonian Genome Center, University of Tartu; IMP, Institute of Molecular Pathology; Sun Yat-sen University, China; Medical University of Vienna; Innsbruck Medical University; ; University of Sydney; The Hospital for Sick Children, University of Toronto; Karolinska Institute; University of Veterinary Medicine Vienna; Van Andel Research Institute; Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases; Solna, Sweden; and the Life Sciences Institute, University of British Columbia, Vancouver.

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