image: Nuclei are labeled in pink. Note that mitochondria (in green) are accumulated in aneuploid cells that have delaminated from the epithelium and enter a senescence state. view more
Credit: IRB Barcelona
La inestabilidad cromosómica es una característica de los tumores sólidos, como el carcinoma. Asimismo, la senescencia celular es un proceso altamente relacionado con el envejecimiento celular y su vínculo con el cáncer está cada vez más claro. Científicos del IRB Barcelona, liderados por el investigador ICREA Dr. Marco Milán, han desvelado el nexo de unión entre la inestabilidad cromosómica y la senescencia celular.
La inestabilidad cromosómica y la senescencia son dos características comunes a gran parte de los tumores y, sin embargo, no se conocía cómo una se relacionaba con la otra. Nuestros estudios señalan que la senescencia pueda ser uno de los eslabones intermedios entre las alteraciones cromosómicas y el cáncer dice el Dr. Milán, jefe del laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento del IRB Barcelona.
El comportamiento que veíamos en las células con inestabilidad cromosómica nos hacía pensar que podían ser células senescentes y ¡efectivamente! así fue, dice el Dr. Jery Joy, primer autor del artículo publicado en Developmental Cell.
El estudio se ha llevado a cabo en la mosca Drosophila, un modelo de estudio comúnmente utilizado en biomedicina, y los mecanismos descritos pueden ayudar a entender la contribución de la inestabilidad cromosómica y la senescencia al cáncer y contribuir a identificar posibles dianas terapéuticas.
Revertir los efectos de la inestabilidad cromosómica
Los investigadores del laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento del IRB Barcelona han demostrado que, en un tejido epitelial con altos niveles de inestabilidad cromosómica, aquellas células con un equilibrio alterado del número de cromosomas se desprenden de sus células vecinas y entran en senescencia. Las células senescentes se caracterizan por tener el ciclo celular detenido de manera permanente y por secretar un número elevado de proteínas. Esta secreción anómala de proteínas genera alteraciones en el tejido circundante, alertando al sistema inmunitario y generando inflamación.
Si las células senescentes no son eliminadas por el organismo inmediatamente, promueven un crecimiento anómalo del tejido circundante, dando lugar a tumores malignos. Si encontramos los mecanismos por los cuales reducimos el número de células senescentes, entonces seremos capaces de reducir el crecimiento de estos tumores, plantea el Dr. Milán. Y de hecho, este trabajo demuestra que esto es posible, al menos en Drosophila, comenta el Dr. Joy.
Las células con un número desequilibrado de cromosomas acumulan un alto número de mitocondrias aberrantes y, por lo tanto, un alto nivel de estrés oxidativo que activa la vía de señalización de JNK, quien induce la entrada en senescencia. Hemos demostrado que reducir este alto número anómalo de mitocondrias, o regular el estrés oxidativo inducido por éstas, es suficiente para disminuir el número de células senescentes y los efectos negativos de la inestabilidad cromosómica, reitera Dr. Joy.
Estos descubrimientos abren nuevas vías de estudio para encontrar dianas terapéuticas y reducir los niveles de senescencia en tumores sólidos, como consecuencia de la inestabilidad cromosómica.
Extrapolando de la mosca a los mamíferos
La mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, es un modelo de estudio comúnmente utilizado en biomedicina. Un ciclo de vida corto, un gran número de herramientas genéticas disponibles, y la presencia de los mismos genes que en humanos, pero con un menor nivel de redundancia, justifican el uso de Drosophila melanogaster en la investigación del cáncer.
De hecho, aquellos experimentos diseñados para diseccionar la relación causal entre comportamientos o características celulares encontradas en tumores humanos, como son la inestabilidad cromosómica y la senescencia, son más fácilmente analizables en este organismo modelo.
Futuros trabajos del laboratorio continuarán diseccionando los mecanismos moleculares responsables de los comportamientos celulares encontrados en tumores sólidos de origen epitelial producidos por la sola inducción de inestabilidad cromosómica. Cuanto mejor entendamos la biología de un tejido sometido a inestabilidad cromosómica y los mecanismos moleculares responsables de los comportamientos celulares que emergen y dan lugar a tumores malignos, mayores posibilidades tendremos para diseñar terapias efectivas y reducir el crecimiento y malignidad de los carcinomas humanos, concluye el Dr. Milán.
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Este trabajo ha sido financiado por Ministerio de Ciencia e Innovación y los fondos FEDER.
Journal
Developmental Cell