Découverte du rôle d’une mutation protéique dans un trouble rare du développement cérébral

Le syndrome de Christianson, qui se manifeste dès la toute petite enfance, est un trouble rare dont les symptômes comprennent une déficience intellectuelle, des crises d’épilepsie et des difficultés à se tenir debout ou à marcher. Bien que ce trouble soit diagnostiqué de plus en plus souvent, le mécanisme neuronal sous-jacent demeure mystérieux, ce qui limite les options thérapeutiques pour les patients atteints.

Or, aujourd’hui, une équipe de recherche de l’Université McGill qui se penche sur le déficit intellectuel associé à ce syndrome a révélé pour la première fois comment une mutation particulière du gène SLC9A6 codant pour la protéine NHE6 nuit à la capacité de formation et de renforcement des connexions neuronales. Les résultats de ces travaux, que l’équipe espère voir mener à de nouveaux traitements pour les patients, sont publiés en ligne dans la revue Neurobiology of Disease.

« NHE6 agit comme une sorte de GPS dans les cellules du cerveau : elle aide les autres protéines à naviguer vers les bonnes destinations dans les neurones pour permettre à ceux-ci de fonctionner correctement et de remodeler leurs interconnexions dans des situations de type apprentissage ou mémoire » explique la professeure Anne McKinney, du Département de pharmacologie et de thérapeutique de la Faculté de médecine de l’Université McGill, l’auteure principale de l’étude. « Cette protéine régule le pH des vésicules, qui assurent le transport des molécules dans la cellule cérébrale.

Elle empêche que le pH devienne trop acide ou trop basique. Notre étude démontre que si cette protéine devient défectueuse en raison d’une mutation, d’autres protéines ne peuvent plus être envoyées au bon endroit dans les neurones touchés, et ces neurones ne peuvent plus participer aux mécanismes d’apprentissage. Grâce à des méthodes de régulation du pH des vésicules, nous pouvons rétablir les mécanismes de transport des molécules et d’apprentissage au sein du neurone. »

Des modèles murins pour étudier l’hippocampe

Pour réaliser cette découverte, l’équipe a cultivé in vitro des neurones de souris qui expriment une version mutante du gène SLC9A6 découvert chez des patients. Au moyen de techniques d’électrophysiologie et de microscopie à haute résolution, les chercheurs ont examiné les changements dans l’apparence de ces cellules ainsi que leur réaction à des stimulis artificiels de type apprentissage et mémoire.

« Nous avons découvert qu’en tentant de sauver la fonction de “GPS” de la protéine en compensant par d’autres agents pharmacologiques, nous avons pu rétablir au moins une partie des mécanismes normaux de transport des autres protéines au sein de la cellule, et ainsi de rétablir leur capacité à “apprendre” », ajoute Andy Gao, doctorant au laboratoire de la Pre McKinney et premier auteur de l’étude.

Avec cette première étude démontrant clairement que les mutations de SLC9A6 peuvent entraîner des changements de la fonction synaptique qui pourraient être reliés aux déficits cognitifs associés au syndrome de Christianson, les chercheurs espèrent que leurs découvertes ouvriront la voie à d’autres études qui détermineront comment modifier l’impact de la mutation chez les patients atteints.

« Fait intéressant, d’autres équipes commencent à démontrer que cette même protéine est aussi exprimée plus faiblement dans d’autres maladies neurodégénératives plus communes, comme les maladies de Parkinson et d’Alzheimer », ajoute la Pre McKinney, qui est également vice-doyenne aux affaires universitaires de la Faculté de médecine. « Dans notre travail, nous pouvons commencer à développer des cibles thérapeutiques potentielles pour améliorer la qualité de vie non seulement des personnes atteintes du syndrome de Christianson, mais aussi d’autres maladies où la protéine NHE6 pose problème. »

###