image: Three-dimensional structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex, a homolog of human ATR-ATRIP. The genomes of eukaryotic cells are under continuous assault by external and internal factors. All cells have elaborate mechanisms to maintain their genomes and the ATR kinase is a master regulator of genomic stability. The two Mec1-Ddc2 monomers directly contact head-to-head through the upper catalytic core, which can immediately culminate in full kinase activity upon DNA damage. view more
Credit: �University of Science & Technology of China,Illustration: Guoyan Wang and Yanbing Ma;structure based on the cryo-EM map of a yeast Mec1-Ddc2 complex (EMDB ID EMD-6708)
细胞通过不断分裂来修补和替换受损组织。每一次的分裂都需要重新“复印”一次细胞的“遗传蓝图”。随着DNA的复制，“错印”不可避免地发生了。这种损伤若是置之不理，就会导致细胞的死亡。
一旦感受到DNA损伤的迹象，一种被叫做ATR激酶的蛋白质就会活化细胞固有修复系统。现在，中国的科学家们能够以史无前例的精度描绘这种蛋白质的结构，从而可以了解到它对DNA损伤的响应机制。
这一成果发表在顶级科研期刊《科学》上。
本文通讯作者，中国科学技术大学蔡刚教授解释：“ATR蛋白负责启动细胞对DNA损伤和复制压力的修复。解析ATR激酶的活化机制一直是生命科学领域的核心问题之一。这个问题包括ATR激酶是如何响应DNA损伤的，又是如何被活化的。
蔡刚教授和他的团队利用电子显微镜，在3.9埃的精度下构建了Mec1-Ddc2复合物的原子模型，而3.9埃大约是单个氦原子大小的八倍。酵母中的Mec1-Ddc2复合物，对应于人体内的ATR蛋白和它的信号通路伴侣蛋白ATRIP。
ATR是机体负责维持细胞稳态的六大蛋白质激酶之一。当这个家族的蛋白质发现了问题，比如DNA损伤，ATR就会激活修复损伤所必须的下游信号通路。 蔡刚教授表示：“使用顶级的冷冻电子显微镜对Mec1-Ddc2复合物进行观察，可以获得近原子级别精度的三维结构。”他同时指出该结构已经验证并拓展了现有的关于ATR的多个发现。
根据蔡教授的描述，ATR被视为潜在的癌症治疗靶点已经很长时间了。高分辨率的结构信息揭露了ATR激酶的调控位点。处于待激活状态的ATR，一旦检测到DNA损伤迹象，会迅速被激活。阐明这些位点的调控机制，有望指导新型癌症治疗药物的开发。
酵母Mec1-Ddc2复合物和人类ATR-ATRIP复合物具有高度的保守性，结构相似度高。蔡教授说：“我们相信从酵母Mec1-Ddc2复合物中获得的信息能够帮助阐明人类ATR-ATRIP复合物的结构和分子机制。”
蔡刚教授和他的团队现在正在对酵母Mec1-Ddc2复合物及人类ATR-ATRIP复合体的不同激活阶段进行成像，期望开发特定性更强和效率更高的ATR抑制剂，以便探索优化癌症治疗的可能性。
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