La réplication du SARS-CoV-2, virus responsable de la Covid-19, dépend d'un ensemble d'interactions entre les protéines virales et différents partenaires cellulaires, comme les acides nucléiques (ADN ou ARN). La caractérisation de ces interactions est essentielle pour mieux connaitre le processus de réplication virale et pour identifier des nouveaux médicaments pour le traitement de la Covid-19.
Un consortium interdisciplinaire de chercheuses et chercheurs de l'Institut Pasteur, l'Ecole Polytechnique, l'Institut Curie, l'Inserm, le CNRS et les universités de Paris, Paris-Saclay, Bordeaux et Toulouse, a mis en évidence une interaction spécifique entre une partie, ou domaine, d'une protéine de SARS-CoV-2 (appelée Nsp3) et des structures inhabituelles d'ADN ou ARN. Ces structures sont appelées G-quadruplexes ou "G4". « En utilisant un large panel d'approches expérimentales, nous avons caractérisé cette interaction et mis en évidence une préférence marquée de ce domaine de la protéine Nsp3 pour des structures G4 présentes dans les ARN cellulaires. Nous avons également montré que des ligands de G4 [composés chimiques qui se lient aux G4] empêchaient cette interaction », explique Marc Lavigne, chercheur au sein du département de Virologie à l'Institut Pasteur et coordinateur du projet G4-Covid19. Ces résultats viennent d'être publiés dans Nucleic Acids Research.
Une potentielle application thérapeutique brevetée
En complément de cette étude, certains ligands de G4 ont été développés par des co-auteurs* de cet article. Dans un système cellulaire reproduisant l'infection par SARS-CoV-2, l'Institut Pasteur (Marc Lavigne, Hélène Munier-Lehmann, Jeanne Chiavarelli et Björn Meyer) a montré que ces ligands, qui empêchent l'interaction entre la protéine de SARS-CoV-2 et la structure G4, ont une activité antivirale, dans un système cellulaire reproduisant l'infection par SARS-CoV-2.
L'ensemble de ces résultats ouvre la voie à l'utilisation de molécules fixant les G4 comme composés antiviraux puissants (brevet européen 20 306 606.3 et DI 2020-59 de l'Institut Pasteur) et conforte le choix de cibler les interactions hôte-virus dans des stratégies antivirales.
Ce projet a reçu le soutien financier de l'Institut Pasteur (programme exceptionnel de lutte contre la Covid-19 bénéficiant de la générosité de donateurs), de l'Agence nationale de la recherche (ANR-Flash-Covid) et de financements propres des différents laboratoires impliqués. Il a également impliqué la participation de plusieurs plateformes technologiques de l'Institut Pasteur (PF-BMI, PF-3PR et PF-CCB).
###
Journal
Nucleic Acids Research