Una terapia génica cura en ratas la enfermedad de Morquio A, que provoca graves alteraciones en el esqueleto y los cartílagos

Un equipo de investigación de la UAB ha generado el primer modelo de rata que desarrolla los graves síntomas que experimentan los pacientes con mucopolisacaridosis tipo IVA, o enfermedad de Morquio A. El equipo ha desarrollado una terapia génica que cura completamente a los animales con una única inyección intravenosa del vector viral. La investigación abre las puertas a una futura terapia que, por primera vez, se podría administrar a edades tempranas en niños diagnosticados de esta enfermedad rara, evitando las malformaciones óseas y otras alteraciones que en muchos casos son fatales.

La mucopolisacaridosis tipo IVA, o enfermedad de Morquio A, es una enfermedad rara causada por una deficiencia de la enzima GALNS que provoca alteraciones en el desarrollo del esqueleto (displasia esquelética), un deterioro rápido de los cartílagos y complicaciones en el corazón y en la tráquea que en muchos casos dificultan la respiración y provocan la muerte prematura. Los primeros síntomas se detectan hacia los dos años, y en los casos más graves la esperanza de vida no llega a los 20 años de edad. No hay cura para la enfermedad y las terapias actuales de reemplazo enzimático, basadas en la administración de la enzima, mejoran las condiciones de vida, pero no corrigen los graves problemas esqueléticos.

Investigadores de la UAB han generado la primera rata modelo de Morquio A que desarrolla la enfermedad presentando, a diferencia de los ratones modelo existentes, las anomalías en el esqueleto, en los cartílagos, en las válvulas del corazón y en la tráquea que presentan los pacientes humanos. Para ello, han utilizado la tecnología de edición genética con CRISPR/cas9 para la generación de una rata con la misma mutación en el genoma que da lugar a la versión más severa de la enfermedad en pacientes humanos.

A continuación, y por primera vez, los investigadores han logrado curar completamente los animales mediante el desarrollo de una terapia génica basada en la administración de un vector viral que codifica para la enzima GALNS. Una sola inyección intravenosa del vector viral permite la biodistribución y expresión ubicua del gen terapéutico, sobre todo a nivel de todo el sistema esquelético. Esto, permite recuperar a largo plazo la producción de la enzima en el esqueleto del animal, evitando las alteraciones en los huesos, y también en los cartílagos, la tráquea y el corazón.

"La administración de la terapia génica en ratas modelo de tan solo cuatro semanas revierte completamente los efectos de la enfermedad, las alteraciones en el crecimiento de los huesos, las malformaciones y fragilidad de los dientes, las patologías en los cartílagos de las articulaciones, así como las complicaciones cardiorrespiratorias debidas a las afectaciones en la tráquea y en el corazón", explica la investigadora de la UAB Fátima Bosch, directora del estudio.

Actualmente, no existe ninguna terapia génica que se esté aplicando en pacientes de Morquio A. La nueva terapia desarrollada en la UAB tiene como resultado la producción crónica de la enzima en todo el cuerpo y especialmente en los huesos. Por lo tanto, podría permitir tratar los niños diagnosticados de la enfermedad cuando aún son muy pequeños, momento en que la actividad de crecimiento de los huesos es muy grande y los efectos en el esqueleto no son irreversibles.

"La terapia génica desarrollada por nuestro equipo muestra un gran potencial para corregir los efectos de la enfermedad de Morquio A en humanos. Ahora habrá que hacer más estudios para comprobar la biodistribución y la seguridad del vector terapéutico a largo plazo en animales grandes para poder pasar a la fase clínica ", concluye la doctora Bosch.

El estudio, publicado hoy en Nature Communications, ha sido coordinado por la investigadora de la UAB Fátima Bosch, directora del Centro de Biotecnología Animal y Terapia Génica (CBATEG) de la UAB, y ha contado con la participación de investigadores e investigadoras del CBATEG y del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la UAB; del Departamento de Anatomía y Sanidad Animal y la Facultad de Veterinaria de la UAB; del Centro de Investigación Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM); y de la Unidad de Imagen Molecular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).