Nueva vía del metabolismo energético en tejidos periféricos regulada por la citocina GDF15

Un estudio publicado en la revista Cell Reports describe una nueva vía metabólica relacionada con la actividad de receptores que se asocian a varias enfermedades del metabolismo y cardiovasculares como la diabetes, la obesidad o la hipertensión. Según las conclusiones, muchos efectos antidiabéticos de los activadores de los receptores PPARβ/δ —dianas terapéuticas potenciales para el tratamiento de la diabetes de tipo 2— están regulados por la citocina GDF15, una proteína que se expresa bajo condiciones de estrés fisiológico.

El trabajo contribuirá a abrir nuevas alternativas terapéuticas para tratar disfunciones metabólicas y está liderado por el catedrático Manuel Vázquez-Carrera, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación, el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y el CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM).

La citocina GDF15, un factor regulador del metabolismo energético

Los receptores activados por proliferadores peroxisómicos (PPAR) son factores de transcripción de la superfamilia de los receptores nucleares hormonales. Las disfunciones de los PPAR se relacionan con diversas patologías metabólicas o cardiovasculares que tienen una alta incidencia en la población.

El trabajo publicado en Cell Reports constata que muchos efectos antidiabéticos de los activadores de PPARβ/δ cursan mediante la citocina GDF15, y lo que es más importante, de manera independiente a la activación del receptor neuronal GFRAL, que era la vía conocida hasta ahora. La nueva ruta de regulación cursa gracias a la activación de la proteína AMPK, un sensor del metabolismo energético en la célula.

«El GDF15 o factor de diferenciación de crecimiento 15 es una citocina de respuesta al estrés —con niveles aumentados en muchas enfermedades, como la insuficiencia cardíaca, el cáncer o el hígado graso— que ha sido propuesta como potencial biomarcador de muchas enfermedades», detalla Manuel Vázquez-Carrera, catedrático del Departamento de Farmacología, Toxicología y Química Terapéutica.

Esta citocina se expresa en multitud de células, tejidos y órganos: el hígado, el músculo esquelético, el tejido adiposo, el riñón, el corazón, la placenta, los macrófagos, etc. Su expresión aumenta en situaciones de estrés de orgánulos intracelulares (estrés mitocondrial o del retículo endoplasmático) y también de estrés provocado por factores ambientales (exceso de nutrientes).

«En estudios recientes, se había demostrado que la citocina GDF15 presenta efectos beneficiosos en el metabolismo a través de la activación de su receptor GFRAL en el cerebro. Una vez activado ese receptor, se reduce la ingesta y, en consecuencia, se produce una pérdida de peso que reduciría la obesidad y mejoraría enfermedades asociadas como la diabetes de tipo 2», indica Vázquez-Carrera.

La ruta de activación de la proteína AMPK por la citocina GDF15

El estudio constata ahora que la activación de la proteína AMPK por GDF15 incrementa los niveles de GDF15, que a su vez incrementa la activación de la propia AMPK en el músculo esquelético, y además de manera independiente al receptor GFRAL del cerebro.

«Consideramos que esta vía es un sistema de retroalimentación positiva que mantendría activada la AMPK de forma sostenida», apunta Vázquez-Carrera. «Por lo tanto, la citocina GDF15 presenta efectos periféricos, no solo centrales».

En concreto, la AMPK es activada en situaciones caracterizadas por un bajo nivel de energía celular y glucosa. Una vez activada, la AMPK inicia toda una serie de procesos catabólicos (degradación) que generan ATP —la molécula transportadora de energía química— y, al mismo tiempo, inhibe los procesos anabólicos (síntesis) que consumen ATP.

«Este mecanismo de activación es importante, porque la AMPK es un regulador clave de muchos procesos relacionados con el metabolismo energético celular: el aumento de la captación de glucosa y de la oxidación de ácidos grasos, el incremento de la capacidad oxidativa mitocondrial, la mejora de la sensibilidad a la insulina, etc.», apunta el investigador.

Nuevas dianas terapéuticas para combatir las enfermedades metabólicas

La vía de activación de la AMPK por GDF15 constituye un mecanismo clave contra la diabetes de tipo 2. De hecho, «hoy en día se comercializan diversos fármacos que activan la AMPK que se consideran medicamentos seguros», explica Vázquez-Carrera. En cambio, «en el caso de la activación de GFRAL por GDF15, todavía se desconocen los posibles efectos que eso podría provocar: una sobreestimulación de este receptor neuronal quizás podría conllevar la aparición de efectos adversos que habría que considerar», advierte el investigador.

«En ese contexto —añade—, los niveles tan elevados de GDF15 que se producen en el cáncer y la consecuente activación de GFRAL se han propuesto como uno de los mecanismos responsables de la aparición de la caquexia, es decir, la extrema desnutrición y la atrofia muscular asociadas a esta enfermedad. Ello ha llevado a explorar el uso de anticuerpos contra GDF15 para luchar contra el estado caquéxico».

Por ahora, conocer cuál es el receptor periférico responsable de la activación de la AMPK a través de GDF15 —una diana potencial para tratar enfermedades metabólicas como la diabetes y patologías asociadas— será uno de los objetivos principales de las nuevas investigaciones impulsadas por el científico.