El ácido palmítico promueve la metástasis del cáncer y deja una “memoria” más agresiva en las células tumorales

• Investigadores del IRB Barcelona publican en la revista Nature el mecanismo por el cual el ácido palmítico de la dieta (y no el oleico o linoléico) favorece la expansión del tumor.
• Células tumorales temporalmente expuestas a una dieta rica en ácido palmítico, desarrollan una identidad más agresiva que perdura en el tiempo, como una forma de “memoria” celular.
• Esta identidad más agresiva promueve la activación de células de Schwann asociadas al tumor y la secreción de un tejido extracelular que, cuando se bloquea, frena la capacidad metastática del tumor.

Barcelona, 10 de noviembre de 2021,- El 90% de las muertes por cáncer son debidas a la metástasis, es decir, a la expansión del tumor primario a otros órganos vitales. Científicos del IRB Barcelona liderados por el investigador ICREA Dr. Salvador Aznar-Benitah han descrito el mecanismo por el cual una dieta rica en ácido palmítico hace a las células tumorales más agresivas, con mayor capacidad de hacer metástasis.

Los autores han identificado una serie de marcadores de la “memoria” que deja la exposición al ácido palmítico en las células tumorales: un cambio que hace que las células mantengan una mayor capacidad metastática, incluso meses después de estar expuestas al ácido graso y que podría estar relacionado con una mayor capacidad de estas células tumorales para inervarse.

“En 2017 publicamos un estudio señalando que el ácido palmítico se correlaciona con un mayor riesgo de metástasis, pero no conocíamos el mecanismo. En este trabajo detallamos el proceso, desvelamos que existe un factor de “memoria” de la capacidad metastática y señalamos una vía terapéutica para revertirlo. Es esperanzador”, explica el Dr. Aznar-Benitah.

La “memoria” metastática del ácido palmítico

En este trabajo, células de tumores orales y melanomas procedentes de pacientes han sido expuestas a una dieta rica en ácido palmítico y se ha observado que tienen mayor capacidad de hacer metástasis en ratones, incluso cuando esta dieta se suministra durante un periodo muy breve de tiempo. Esto se debe a que las modificaciones que genera el ácido graso sobre el genoma de las células metastáticas (conocidas como modificaciones epigenéticas) son permanentes y, consecuentemente, mantienen de forma estable las propiedades más “agresivas”. Los autores describen este comportamiento como una “memoria estable”.

Los resultados indican que una dieta rica en aceite de palma sería perjudicial para el desarrollo del cáncer, incluso si tiene lugar en una fase muy inicial de la enfermedad en la que el tumor primario quizás no ha sido detectado aún. Los científicos han observado que esta capacidad expansiva y colonizadora se adquiere debido al consumo de ácido palmítico (predominante en el aceite de palma), pero no ocurre así con el ácido oleico (muy abundante en el aceite de oliva) o el ácido linoleico (característico de la linaza). Estos resultados apuntan a que la agresividad no solo tiene que ver con el metabolismo de las grasas, sino también las modificaciones epigenéticas que se producen en las células tumorales cuando ingieren ácido palmítico.

La inervación del tumor, clave para su expansión

Para que una célula tumoral pueda establecer una metástasis, primero debe desprenderse del tumor de origen, introducirse en los vasos sanguíneos o linfáticos, alcanzar otro órgano vital y sobrevivir y crecer allí. En este estudio, los autores han identificado que una dieta rica en ácido palmítico permite a las células tumorales crear una red neuronal alrededor del tumor.

Las células tumorales más metastáticas (i.e. con una memoria) adquieren capacidad para llamar al sistema nervioso y la red neuronal que se forma alrededor del tumor genera un entorno regenerativo, que las células utilizan en su propio beneficio, para crecer y expandirse.

Frenar las metástasis bloqueando a las células Schwann

Uno de los elementos clave en la formación de la red neuronal que favorece la metástasis son las llamadas células Schwann, que rodean y protegen a las neuronas. El trabajo publicado en la revista Nature muestra que, bloqueando a las células Schwann, por distintas vías, se inhibe la formación de esta red nerviosa, y la metástasis no tiene lugar.

“Este descubrimiento abre nuevos caminos para la investigación y el desarrollo de terapias dirigidas a evitar específicamente la metástasis del cáncer que es, casi siempre, donde reside la mortalidad”, concluye la Dra. Gloria Pascual, investigadora asociada del laboratorio de Células Madre y Cáncer del IRB Barcelona y co-primera autora del artículo junto a la Dra. Diana Domínguez.

Este trabajo se ha llevado a cabo utilizando las últimas tecnologías de single cell ARN sequencing y positional ARN sequencing, que han permitido caracterizar en detalle la composición de las distintas células que estructuran el tumor. Es una de las primeras veces que se utiliza la tecnología de positional RNA-seq para estudiar la composición celular de las metástasis.

El estudio ha contado con la colaboración del grupo del Dr. Ali Shilatifard (Feinberg School of Medicine - Northwestern University), quien ha co-liderado el trabajo. También han participado los laboratorios del Dr. Holger Heyn (CNAG-CRG), Dr. Ramin Shiekhattar (Sylvester Cancer Center, University of Miami), Dra. Coro Bescós (Hospital Vall d’Hebrón) y Dra. Neus Prats (Histopatología, IRB Barcelona).

El proyecto ha recibido financiación del Worldwide Cancer Research, la Asociación Española Contra el Cáncer, la Marató de TV3, la Fundación BBVA, el European Research Council, la Generalitat de Catalunya, el Ministerio de Ciencia e Innovación del Gobierno de España, la Fundación Lilliane Bettencourt, la Fundación “la Caixa”, el National Cancer Institute y la University of Miami Miller School of Medicine, Sylvester Comprehensive Cancer Center.