腸管免疫と腸内細菌のバランスを司る鍵分子を発見

発表のポイント

• 今回、研究グループは、IκBζという転写調節因子を腸上皮細胞で欠損させたマウスでは、上皮細胞による抗菌作用が低下することにより、腸内細菌叢のアンバランスを招くことを明らかにしました。
• 腸上皮細胞でIκBζを欠損するマウスの小腸では、セグメント細菌（SFB）と呼ばれる細菌が異常に増えることにより、腸管内でTh17細胞というリンパ球の分化が促進されました。その結果、Th17細胞を原因とする自己免疫疾患モデルの症状が悪化することがわかりました。
• このIκBζ欠損マウスで見られる抗菌作用の低下は、粘膜免疫で重要なIgAというタイプの抗体の放出量が減少していることと、抗菌タンパク質の産生を担うパネート細胞の数が減少していることが原因であることを見出しました。
• 正常な腸管では、SFBとTh17細胞が一種の調節回路を形成してお互いのレベルを一定に保っていますが、腸上皮でIκBζを欠損する今回のマウスでは、この調節の仕組みが破綻してSFBとTh17細胞の両者が非常に増える結果、自己免疫疾患のリスクを高めることが明らかになりました。

発表概要

　腸内細菌を適正に維持することは健全な生体応答に不可欠です。腸の上皮細胞がどのようにして腸内細菌を調節しているかについては、これまでに十分にわかっていませんでした。今回、遺伝子改変マウスを用いた解析により、IκBζという転写調節因子が、腸内の免疫細胞であるTh17細胞が放出するIL-17というサイトカインのシグナルを通じて、上皮細胞の抗菌活性を調節していることを明らかにしました。IκBζのはたらきやIL-17シグナルの調節を通じて腸内細菌を適正に維持することにより、過剰な免疫応答に起因した疾患に対して新たな治療法の可能性が示されました。

発表内容

　適正な腸内細菌叢（注1）を維持することは、腸の局所的な環境だけでなく、免疫系などの全身性の生体応答を健全に保つのに重要です。腸の中で私たちの体の内と外を隔てている上皮組織は、単層の上皮細胞とそれが産生する粘液などから構成されています。腸の上皮細胞が単層構造であることは、食物から効率良くエネルギーを取り込むには好都合ですが、同時に侵入して来る病原体から身を守る強力な仕組みが必要です。腸上皮細胞には複数のタイプがあり、栄養物質を取り込む腸吸収細胞や粘液を分泌する杯細胞のほか、抗菌タンパク質を大量に蓄えているパネート細胞（注2）のはたらきによって、私たちに恩恵をもたらす腸内細菌を維持しつつ、病原性を持つ菌種を排除しています。
　今回研究グループは、IκBζ（注3）という転写調節因子を腸上皮細胞で欠損させたマウスを作製し、このマウスの腸管では上皮細胞による抗菌作用が低下することにより、腸内細菌叢のアンバランスが生じることを明らかにしました。このマウスの小腸では、セグメント細菌（SFB）（注4）と呼ばれる菌種が異常に増えることにより、腸管内でTh17細胞（注5）というリンパ球の分化が促進されていました。その結果、Th17細胞を原因とする自己免疫疾患の一つの多発性硬化症モデルの症状が悪化していました。さらに、このIκBζ欠損マウスで見られた抗菌作用の低下は、粘膜免疫で重要なIgAというタイプの抗体の放出量が減少していることと、パネート細胞の数が減少していることが原因であることを突き止めました。実際、このマウスの小腸では、IgAの分泌に関わる遺伝子や、パネート細胞で発現する遺伝子の発現が野生型マウスに比べ低下していました。
　正常な腸管では、Th17細胞が放出するIL-17というサイトカイン（注5）が上皮細胞からの抗菌タンパク質の産生を促し、SFBの増殖を抑えています（図）。一方で、SFBにはTh17細胞の分化を促進する作用があります。したがって、SFBが増えるとTh17細胞の分化が進んでそれ以上SFBが増えないようになり、逆にSFBが減ればTh17細胞も減ってSFBが増えるため、SFBとTh17細胞のレベルは一定に保たれています。しかし、今回研究グループが作製したIκBζ欠損マウスでは、Th17細胞が増えてIL-17シグナルが増強されているにもかかわらず、IκBζを欠損した上皮細胞ではそのシグナルがうまく伝わらないためにSFBが異常に増殖し、さらにTh17細胞を増やして自己免疫疾患のリスクを高めることが明らかになりました（図）。

発表雑誌

1. 雑誌名
   「Mucosal Immunology」（2022年8月24日）
   
   論文タイトル
   IκBζ controls IL-17-triggered gene expression program in intestinal epithelial cells that restricts colonization of SFB and prevents Th17-associated pathologies.
   
   著者
   Soh Yamazaki*, Naohiro Inohara, Masaki Ohmuraya, Yousuke Tsuneoka, Hideo Yagita, Takaharu Katagiri, Takashi Nishina, Tetuo Mikami, Hiromasa Funato, Kimi Araki, Hiroyasu Nakano* (*共同責任筆者)
   
   DOI番号
   10.1038/s41385-022-00554-3
   
   アブストラクトURL
   https://www.nature.com/articles/s41385-022-00554-3

用語解説

（注1）腸内細菌叢
ヒトやマウスなどの消化管に存在する細菌の全体像のことであり、細菌の絶対数だけでなく、全体を構成する菌種のバランスが健全な腸内環境に重要である。細菌を構成する物質や細菌が放出する物質の作用により、免疫系などの宿主の生体応答に大きな影響を与えることが明らかにされてきている。

（注2）パネート細胞
小腸の絨毛の基底部（陰窩と呼ばれる）に存在する細胞で、リゾチームやディフェンシンといった抗菌活性を持つタンパク質を多く発現している。これらの抗菌タンパク質はパネート細胞内の顆粒に含まれており、感染刺激などに応答して管腔側に向かって放出される。

（注3）IκBζ
免疫応答に重要なNF-κBという転写因子と結合して遺伝子の発現量を調節するタンパク質である。微生物感染などに応答して発現が誘導され、宿主防御応答に重要な遺伝子の発現に関与する。これまでにマクロファージや表皮でのはたらきが示されていたが、腸上皮における生理的な役割については不明であった。

（注4）セグメント細菌（segmented filamentous bacteria, SFB）
齧歯類などの小腸上皮に接着して存在するグラム陽性の常在性細菌であり、Th17細胞の分化を促進する。名前が示す通り、分節構造を持つ線維状の形態を呈している。ヒトの小腸にはSFBが見出されていないが、別の菌種によってTh17細胞の分化が促進されることが報告されている。

（注5）Th17細胞
T細胞の一種であり、IL-17というサイトカインを産生する。サイトカインとは主に免疫細胞が分泌し、標的細胞にはたらきかけてその機能を変化させる可溶性のタンパク質である。IL-17は、抗菌タンパク質などの産生を促進する一方で、炎症を起こして自己免疫疾患の原因となることから、その作用を標的にした治療薬の開発が進んでいる。