Circuitos de genes sintéticos de bioingeniería mejoran las inmunoterapias contra el cáncer

En dos estudios separados, los investigadores demuestran cómo puede usarse la biología sintética para abordar un problema complejo en la inmunoterapia contra el cáncer: la forma en que los enfoques relacionados con la inmunoterapia se enfocan en la destrucción a corto plazo de las células tumorales puede no erradicar los tumores porque el crecimiento de los tumores se produce en escalas de tiempo más largas. En esta ocasión, dos grupos de investigación presentan estrategias para lograr un mejor control sobre el momento de la inmunoterapia utilizando circuitos génicos sintéticos mediante los cuales las funciones de células antitumorales se pueden activar a la demanda, o solo cuando las células T CAR están en contacto directo con las células tumorales. "En lugar de estar limitados por la inmunología 'natural' (utilizando leucocitos, anticuerpos y citocinas), estos estudios amplían el alcance de las respuestas inmunitarias provocadas por las células T CAR contra los tejidos de la enfermedad", escriben Emmanuel Salazar-Cavazos y Grégoire Altan-Bonnet en un artículo de Perspective relacionado. 

Entre el arsenal de tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer, las terapias de células T con el receptor de antígeno quimérico (CAR) implican la ingeniería ex vivo de las células T que destruyen el cáncer de un paciente para que expresen CAR que reconocen moléculas específicas en la superficie de un tumor. A continuación, se inyectan de nuevo en los pacientes para provocar una respuesta inmunitaria contra las células cancerosas. Sin embargo, las terapias de células T CAR se optimizan por lo general para respuestas celulares a corto plazo (p. ej., destrucción de células tumorales) y pueden no lograr la erradicación sistémica del tumor a largo plazo. Para lograr un control preciso de la función de las células T CAR a lo largo del tiempo, Greg Allen et al. aprovecharon los receptores Notch sintéticos desarrollados recientemente para diseñar células T CAR mejoradas con un segundo receptor. Este segundo receptor puede reconocer un antígeno tumoral y hacer que la célula T libere citocina interleucina-2, pero solo cuando las células T CAR están en contacto directo con las células tumorales. En un modelo de ratón, el enfoque permitió la infiltración de T CAR en tumores sólidos de páncreas y melanoma, conduciendo a una erradicación sustancial del tumor. De acuerdo con los autores, estos circuitos de administración de IL-2 dirigidos a tumores ofrecen una forma potencial de dirigirse a tumores localmente mientras se minimizan los problemas de toxicidad de larga data con IL-2.

En su estudio, Li et al. desarrollaron un conjunto de herramientas de 11 factores de transcripción sintéticos programables que podían activarse a demanda con la administración temporizada de inductores de moléculas pequeñas aprobados por la FDA estadounidense. Empleando estas herramientas, los autores diseñaron células inmunitarias humanas que activan a la demanda programas celulares específicos, como la proliferación y la actividad antitumoral. Esto permite respuestas terapéuticas escalonadas y controladas temporalmente. "La combinación de los dos avances tecnológicos presentados por Li et al. y Allen et al. permitirá una capacidad sin precedentes para controlar con precisión el estado de las poblaciones celulares terapéuticas, no solo en el momento de la inyección", escriben Salazar-Cavazos y Altan-Bonnet, "sino también mientras la respuesta inmune se está desarrollando dentro del paciente".