La degradación de proteínas modificadas podría tratar el Alzheimer y otras enfermedades “intratables”

Ciertas enfermedades, como el Alzheimer, se consideran actualmente “intratables” porque los fármacos tradicionales de moléculas pequeñas no pueden actuar con las proteínas responsables de las dolencias. Pero una nueva técnica que se dirige específicamente a determinadas proteínas para romperlas, en lugar de limitarse a actuar sobre ellas, puede ofrecer un camino hacia el tratamiento. Los investigadores que han publicado en ACS Central Science han diseñado por primera vez un compuesto que ataca y descompone una proteína modificada de forma postraduccional que está estrechamente relacionada con la enfermedad de Alzheimer.

Los investigadores han estado estudiando la degradación dirigida de proteínas (DPD) como una forma de alcanzar las proteínas difíciles de tratar, es decir, aquellas contra las que fracasan los inhibidores u otras técnicas convencionales. Aunque la degradación ha demostrado ser prometedora, las cosas se pueden complicar si las proteínas se someten a un “procesamiento posterior” o a modificaciones postraduccionales después de su formación. Hasta ahora, ninguna técnica de DPD ha sido capaz de atacar a este tipo de proteína.

Una proteína que sería muy conveniente destruir es la p38, que interviene en varios mecanismos de señalización celular y está relacionada con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Algunos intentos previos de tratar la enfermedad con un enfoque en la p38 (incluido un fármaco en desarrollo que pasó por dos fases de ensayos clínicos), produjeron efectos no orientados al objetivo y una eficacia limitada. Pero, al igual que muchas proteínas, la p38 sufre modificaciones postraduccionales, incluida la fosforilación, para formar la p-p38. Esto añade un grupo de fosfato a la proteína, la activa y cambia su forma. Al centrarse en esta forma, se puede diseñar un tratamiento más específico. Nam-Jung Kim, Kyung-Soo Inn, Jong Kil Lee y sus colegas quisieron crear por primera vez un degradador de proteínas que pudiera atacar y descomponer la p-p38 y, potencialmente, ofrecer una nueva vía para tratar la enfermedad de Alzheimer.

El equipo examinó varios compuestos específicos para la p-p38 y finalmente encontró el PRZ-18002, que inducía selectivamente la degradación de la p-p38 con preferencia proteínas similares y de su forma inactiva. De hecho, PRZ-18002 seguía actuando de forma selectiva incluso cuando se probó contra 96 proteínas quinasas diferentes pero similares a la p38. Cuando se administró en el cerebro de ratones con enfermedad de Alzheimer, el compuesto reguló a la baja el mecanismo de la p38, lo que mejoró las capacidades cognitivas, incluido el razonamiento espacial, y los procesos químicos cerebrales relacionados con la enfermedad, como la acumulación de placas beta-amiloides. Los investigadores afirman que este trabajo podría proporcionar algún día un tratamiento novedoso para la enfermedad de Alzheimer y crear oportunidades para el futuro tratamiento de otras enfermedades en las que también intervengan proteínas modificadas.

Los autores han recibido financiación de la Fundación Nacional de Investigación del gobierno de Corea (MSIT) y el Programa del Laboratorio de Investigación Básica y el Programa del Centro de Investigación Médica de la Fundación Nacional de Investigación, financiados por el Ministerio de Ciencia, TIC y Futuro de Corea.

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acscentsci.2c01369

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