嶄新三維結構抗癌化合物有助對抗耐藥性癌細胞

由香港城市大學（城大）化學家共同帶領的一支研究團隊，最近發現了一類具有三維結構的高效能抗癌化合物。這種嶄新的化合物不單呈現更佳的抗癌活性，而且對正常細胞具有較低的毒性，並可克服癌細胞的耐藥性問題。有關研究成果將可為研發更有效的抗癌藥物提供新方向。

癌症一直都是影響著全球數以百萬計病人生命的災難性危疾。儘管治療方法不斷取得進展，但現存的抗癌藥物往往都只具備有限的治療效果。因為這些抗癌藥很多時候都未能準確辨識癌細胞，容易「殺錯良民」誤傷正常細胞，而且不少抗癌藥物有嚴重的副作用，癌細胞甚至已對它們產生了抗藥性，遂影響了治療效果。

有份負責研究的城大化學系副教授朱光宇博士解釋：「藥物的結構會顯著影響到它的抗癌效果，而現時大多數抗癌藥物都屬於平面結構。故此，研發出具有三維結構的嶄新抗癌化合物，或可為解決現有抗癌藥物的局限性問題，提供突破性的方向。」

朱博士團隊與香港科技大學（科大）的研究人員合作下，最近便發現並測試了一類具有三維和手性結構的新型化合物。這種嶄新的化合物不但展現出極佳的抗癌活性，而且相對於傳統抗癌藥物，呈現出截然不同的作用機制，以克服癌細胞的抗藥性。

研究團隊首先開發了一種嶄新及高效的催化合成策略，成功創製出一種新型並具有三維和手性結構的四芳基甲烷化合物（tetraarylmethane compounds），這些新化合物與傳統的臨床抗癌藥物「多柔比星」（doxorubicin）相比，具有更佳的抗癌活性，對正常細胞則呈現較低的毒性。

研究團隊使用了癌細胞進行體外試驗，以測試新型化合物的抗癌效果，並以抗癌藥「多柔比星」作為對照。

實驗結果顯示，新研製的四芳基甲烷化合物，對不同癌細胞包括「肺癌幹細胞」均能產生更強的細胞毒性。肺癌幹細胞因為對臨床化療藥物呈現特強的耐藥性，常導致化療失敗，故惡名昭著，但新發現的新型化合物同樣能破壞肺癌幹細胞。與此同時，新化合物亦呈現更佳的癌細胞選擇性，能針對癌細胞作出破壞，對正常人體細胞造成的傷害較小。

研究團隊其後進一步分析了新化合物的分子結構與其抗癌活性的關係。團隊發現，新研製的四芳基甲烷化合物分子由於在某些獨特位置上，帶有鹵素（halogen）和羥基（hydroxyl groups）等某些特定的取代基，令化合物對癌細胞所能產生的細胞毒性顯著加強。在實驗中，團隊使用新化合物進行「治療」、即是與癌細胞接觸後，觀察到部分癌細胞開始死亡，包括出現細胞器腫脹、細胞膜通透性增加、細胞核萎縮和碎片化等現象。這顯示四芳基甲烷化合物有可能促成及誘發癌細胞壞死（necrosis）。

現時大多數的抗癌藥物都是依靠激活癌細胞的「細胞凋亡」（apoptosis）來消滅癌細胞。然而，要對抗癌細胞耐藥性的問題，則有賴發掘出能激發癌細胞踏上「另類死亡路徑」的新型抗癌劑。團隊透過實驗發現，這種新型化合物能引發另一種的細胞死亡路徑，顯示這類化合物可以避免像常規抗癌藥物般引起的癌細胞耐藥性，值得進一步研究它們在癌症治療領域的作用。

朱博士說：「這種新型化合物具有理想抗癌表現和獨特的作用機制，使它有很大的潛力作進一步發展，成為新一代的抗癌藥物。」下一步，研究團隊計劃合成更多不同的化合物，並進行更深入的實驗，以評估它們的抗癌表現。

上述的科研成果已於科學期刊《Nature Synthesis》發表，標題為 〈Enantioselective synthesis of tetraarylmethanes through meta-hydroxyl-directed benzylic substitution〉。

論文的通訊作者為朱博士和科大孫建偉教授。共同第一作者是科大譚雪鋒博士以及曾在朱博士研究小組任博士後的鄧志勤博士。上述研究得到了中國國家自然科學基金、深圳市科技創新委員會、香港研究資助局和創新科技署的支持。

https://www.cityu.edu.hk/zh-hk/research/stories/2023/04/06/novel-tridimensional-anticancer-agents-developed-fight-against-drug-resistant-cancer-cells