聚集诱导不对称合成和不对称催化

手性化合物不对称合成自发现以来一直是化学领域的研究热点，特别是在药物合成方面，控制手性药物的对映选择性具有重要意义。诺贝尔化学奖多次授予该领域，比如， 在2001年诺贝尔化学奖授予威廉-S-诺尔斯、野依良治和K-巴里-沙普利斯以表彰他们在不对称氢化反应和不对称氧化反应之后，2021年诺贝尔化学奖又授予在了不对称有机小分子催化领域作出杰出贡献的本亚明-利斯特和戴维-麦克米伦。在进行传统的不对称合成和不对称催化反应时，如果想得到相反的手性控制，往往需要改变手性辅基、手性试剂，手性溶剂和手性催化剂的手性。合成相反手性原料需要耗原料，耗时，耗人力，并产生更多的废物。在环保友好和节能方面往往不尽如人意。同时，以上方法大多依靠有毒有机溶剂。降低有毒有机溶剂的用量一直是有机和药物合成的主要目标之一。2022年美国德州理工大学/南京大学李桂根团队提出了一种新型的催化体系-聚集诱导合成（AIS），在GAP（Group-Assisted Purification）官能团的辅助下，仅依靠调控极性溶剂（EtOH）和非极性溶剂之间的比例就能控制反应的不对称催化方向以得到不同立体构性（R或S）为主的官能化的苯并二氢呋喃。
该团队基于之前不对称聚集诱导合成的结果，以K-巴里-沙普利斯的不对称双羟基化反应为反应模型，通过调控反应体系中极性溶剂与非极性溶剂的比例来增强反应体系中手性聚集体(DHQD)2PHAL或(DHQ)2PHAL配体的聚合。其初步研究结果表明通过提高反应体系中极性溶剂-水的比例，手性聚集体聚集现象更为明显，其结果能直接作用到产物的对映选择性上。
由于(DHQD)2PHAL或(DHQ)2PHAL的乙基在奎宁环C(sp3)手性中心的手性环境有所不同，该团队又研究了以(DHQ)2PHAL为手性聚集体，探讨了该反应对产物2a和2b对映选择性的影响。同时也研究了以(DHQ)2PHAL为手性聚集体，其对末端取代的反式苯乙烯为反应物的结果。
动态光散射（DLS）实验证明了增加混合溶剂的极性会影响手性聚集体的粒度分布，随着溶剂极性的增大手性聚集体最大可到达6540 nm。同时动态光散射实验也证明了在相同的溶剂比例下，手性聚集体在溶剂中是随时间的变化而逐渐形成的。该团队还发现随着混合溶剂中溶剂极性的提升，(DHQD)2PHAL或(DHQ)2PHAL的旋光度也会发生改变，这一结果验证了该团队近期提出的聚集诱导偏振光概念（AIP）——手性聚集体会随着混合溶剂极性的提升而展现出增强的左偏振光或者右偏振光。
最后，该聚合诱导的不对称催化策略在其他反应中也显示出良好的效果。例如，在含有四氢呋喃和水的相同共溶剂体系中，1,3-二苯基异苯呋喃和(E)-丁-2-烯醛之间的有机催化不对称Diels-Alder反应通过增加fw值对映异构体具有相反的对映选择性。结果表明，该聚合体系具有明显的内/外选择性，与使用相同催化剂(S)-5-苄基-2,2,3-三甲基咪唑烷-4-酮的聚合体系不同。通过将Diels-Alder生成物转化为相应的亚胺非对映异构体，明确了对映选择性。对映体选择性控制在0.76:0.24，v-THF: v-H2O的比值为3.17:1.0。然而，当v-THF: v-H2O的比例达到0.72:1.0时，对映体选择性逆转为0.42:0.58。
该种新型手性聚集体诱导的不对称催化合成方法，在不改变原料手性的情况下，仅通过调配混合溶剂比例就能提高产物对映选择性，或获得相反手性的产物。为有机不对称方法学和工业手性药物生产提供了一种新的更为绿色环保的新思路和新方法。此外，该方法将对以水为主要体系的生物催化(尤其生物酶催化)等领域产生重要的影响。