image: Cover article art caption: Insets with TH mRNA+ neurons in red, either single labeled, or co-labeled with VGluT2 (blue) and/or GAD1 (green) mRNA. Simple arrow = single labeled TH+ neurons, arrowhead= TH/VGluT2+ neuron, double arrowhead = triple labeled TH/VGluT2/GAD1 neurons (not all cells are labeled for simplicity). This cover image corresponds to Figure 6C in the paper "Translating stress systems: corticotropin releasing factor (CRF), its receptors, and the dopamine system in nonhuman primate models" by Julie L. Fudge et al.
Credit: Julie L. Fudge
美国纽约州罗切斯特，2025年4月29日 -- 在今天发表的《基因组精神病学》综合评论文章中，罗切斯特大学医学中心的研究人员综合了几十年关于灵长类动物大脑压力激素系统的研究，可能为治疗与压力相关的精神疾病开辟新途径。该文章提供了开创性的见解，解释了皮质激素释放因子(CRF)，一种关键的压力激素，如何与多巴胺神经元群体相互作用，这种相互作用在啮齿动物和灵长类动物之间存在显著差异。
压力-多巴胺连接：比之前理解的更复杂
从简单的无脊椎动物到人类，压力影响着地球上的每一个生物体。在这一普遍反应的中心是皮质激素释放因子(CRF)，一种在压力暴露期间调节脑系统的古老神经肽。虽然自40多年前发现以来，CRF已在啮齿动物模型中进行了广泛研究，但将这些发现转化为人类治疗方法已被证明出乎意料地困难。
"我们的综述强调了为什么可能需要更高等的动物模型来真正理解压力对大脑的影响，"通讯作者Julie Fudge博士解释道。"与啮齿动物相比，灵长类动物大脑中CRF肽和受体的分布存在微妙但关键的差异，这可能解释了我们在开发有效的压力相关疾病治疗方法方面所面临的挑战。"
研究团队特别关注CRF与中脑多巴胺系统之间的相互作用，这些系统在动机、奖励处理和压力反应中发挥着重要作用。他们的发现揭示，与啮齿动物相比，灵长类动物拥有更扩展和复杂的多巴胺神经元群体，特别是在与精神疾病相关的脑区。
解剖差异可能是治疗失败的关键
这项综述中最重要的发现之一是识别了特定的解剖差异，这可能解释为什么在啮齿动物模型中有效的治疗方法在人类临床试验中常常失败。综述强调，与啮齿动物相比，灵长类动物大脑显示出含CRF细胞的更分散分布和不同的受体表达模式。
这些发现提出了重要问题：这些物种差异如何影响压力反应？它们能否解释为什么针对CRF系统的药理学方法在人类临床试验中成功有限？
"理解这些物种差异不仅仅是学术性的——它对于开发下一代治疗抑郁症、焦虑症和成瘾等疾病的方法可能至关重要，"Fudge博士指出。"我们的实验室特别感兴趣的是绘制压力和多巴胺系统在灵长类动物大脑中如何相互作用的神经架构，因为它提供了一个与人类更接近的模型。"
新数据揭示神经递质系统惊人的复杂性
研究人员还展示了初步发现，表明灵长类动物中的多巴胺神经元比之前理解的要复杂得多。他们的数据表明，灵长类动物大脑中的大多数多巴胺神经元包含多种神经递质，创造了一个高度复杂的信号系统，可能允许对压力做出更细微的反应。
这种"多路复用"神经递质特征——神经元可以释放多巴胺、谷氨酸和GABA的组合——在灵长类动物中似乎比在啮齿动物中更为普遍。这提出了一个有趣的可能性，即灵长类动物已经进化出更复杂的压力反应系统，以处理它们面临的更多样化的社会和环境挑战。
"我们发现许多传统上仅被归类为'多巴胺能'的神经元实际上能够释放多种神经递质，创造一种化学交响乐，允许对压力做出令人难以置信的细微反应，"Fudge博士解释道。"虽然多递质多巴胺神经元在啮齿动物中也存在，但灵长类动物中的系统更加多样化。这种复杂性可能解释了为什么治疗压力疾病的简单方法已经不足。"
未来方向指向个性化治疗方法
研究人员概述了几个有前途的未来研究方向，包括更全面地绘制年龄、性别和个体差异如何影响CRF-多巴胺关系。这些因素对于开发个性化的压力相关疾病治疗方法可能至关重要。
一个特别有趣的问题是早期生活压力如何可能永久改变灵长类动物中的这些脑系统。研究表明，发育期间的压力可能对心理健康产生持久影响，但这些影响的确切神经机制仍然理解不足。
不同的CRF受体变体是否可以解释为什么某些个体对压力更具弹性，而其他个体则易于发展精神疾病？男性和女性之间的荷尔蒙差异如何影响该系统对压力的反应？这些问题代表了具有重要人类健康影响的前沿研究领域。
"我们正在了解到关于灵长类动物中这些压力系统的是，上下文、时机和个体差异极其重要，"Fudge博士说。"治疗的未来很可能在于理解每位患者中这些系统的独特模式，而不是一刀切的方法。"
该综述综合了来自世界各地实验室的发现，并为未来可能彻底改变我们对压力相关心理健康状况理解的调查提供了路线图。
《基因组精神病学》中题为"转化压力系统：皮质激素释放因子、其受体和非人灵长类动物模型中的多巴胺系统"的文章将于2025年5月6日在《基因组精神病学》通过开放获取方式免费提供，链接如下：https://doi.org/10.61373/gp025i.0038。
关于《基因组精神病学》：《基因组精神病学》：从基因到社会推进科学(ISSN：2997-2388，在线和2997-254X，印刷版)代表了基因杂志的范式转变，通过将基因组学和遗传学的进展与当代精神病学所有其他领域的进展交织在一起。《基因组精神病学》发表来自从基因和分子到神经科学、临床精神病学和公共卫生的连续体内任何领域的高质量医学研究文章。
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Journal
Genomic Psychiatry
Method of Research
Literature review
Subject of Research
Animals
Article Title
Translating stress systems: corticotropin releasing factor, its receptors, and the dopamine system in nonhuman primate models
Article Publication Date
13-May-2025
COI Statement
The authors have no competing interests to declare.