image: Cover article art caption: Insets with TH mRNA+ neurons in red, either single labeled, or co-labeled with VGluT2 (blue) and/or GAD1 (green) mRNA. Simple arrow = single labeled TH+ neurons, arrowhead= TH/VGluT2+ neuron, double arrowhead = triple labeled TH/VGluT2/GAD1 neurons (not all cells are labeled for simplicity). This cover image corresponds to Figure 6C in the paper "Translating stress systems: corticotropin releasing factor (CRF), its receptors, and the dopamine system in nonhuman primate models" by Julie L. Fudge et al.
Credit: Julie L. Fudge
ROCHESTER, Nueva York, EE.UU., 29 de abril de 2025 -- En un exhaustivo artículo de revisión de Genomic Psychiatry publicado hoy, investigadores del Centro Médico de la Universidad de Rochester han sintetizado décadas de investigación sobre los sistemas hormonales del estrés en cerebros de primates, potencialmente abriendo nuevas vías hacia el tratamiento de trastornos psiquiátricos relacionados con el estrés. El artículo ofrece perspectivas revolucionarias sobre cómo el factor liberador de corticotropina (CRF), una hormona clave del estrés, interactúa con poblaciones de neuronas dopaminérgicas de maneras significativamente diferentes entre roedores y primates.
La conexión estrés-dopamina: más compleja de lo que se entendía anteriormente
El estrés afecta a todos los organismos en la Tierra, desde invertebrados simples hasta humanos. En el centro de esta respuesta universal está el factor liberador de corticotropina (CRF), un neuropéptido ancestral que modula los sistemas cerebrales durante la exposición al estrés. Aunque el CRF ha sido estudiado extensamente en modelos de roedores desde su descubrimiento hace más de 40 años, la traducción de estos hallazgos a tratamientos humanos ha resultado sorprendentemente difícil.
"Nuestra revisión destaca por qué podrían requerirse modelos animales superiores para comprender verdaderamente los efectos del estrés en el cerebro", explica la Dra. Julie Fudge, autora correspondiente. "Existen diferencias sutiles pero críticas en cómo los péptidos y receptores CRF se distribuyen en cerebros de primates en comparación con roedores, lo que podría explicar los desafíos que hemos enfrentado en el desarrollo de tratamientos efectivos para trastornos relacionados con el estrés".
El equipo de investigación se centró específicamente en las interacciones entre el CRF y el sistema dopaminérgico del mesencéfalo, que desempeña funciones esenciales en la motivación, el procesamiento de recompensas y las respuestas al estrés. Sus hallazgos revelan que los primates poseen poblaciones de neuronas dopaminérgicas más expandidas y complejas que los roedores, particularmente en regiones cerebrales implicadas en trastornos psiquiátricos.
Las diferencias anatómicas podrían ser la clave para entender los fracasos terapéuticos
Uno de los hallazgos más significativos de esta revisión es la identificación de diferencias anatómicas específicas que podrían explicar por qué los tratamientos que funcionan en modelos de roedores a menudo fracasan en ensayos clínicos humanos. La revisión destaca cómo los cerebros de primates muestran una distribución más difusa de células que contienen CRF y diferentes patrones de expresión de receptores en comparación con los roedores.
Estos hallazgos plantean importantes interrogantes: ¿Cómo afectan estas diferencias entre especies a la respuesta al estrés? ¿Podrían explicar por qué los enfoques farmacológicos dirigidos al sistema CRF han tenido un éxito limitado en ensayos clínicos humanos?
"Comprender estas diferencias entre especies no es solo académico, es potencialmente crítico para desarrollar la próxima generación de tratamientos para condiciones como la depresión, la ansiedad y la adicción", señala la Dra. Fudge. "Nuestro laboratorio ha estado particularmente interesado en mapear la arquitectura neural de cómo interactúan los sistemas de estrés y dopamina en el cerebro de primates porque ofrece un modelo mucho más cercano a los humanos".
Nuevos datos revelan una sorprendente complejidad en los sistemas de neurotransmisores
Los investigadores también presentan hallazgos preliminares que sugieren que las neuronas dopaminérgicas en primates son mucho más complejas de lo que se entendía previamente. Sus datos indican que la mayoría de las neuronas dopaminérgicas en el cerebro de primates contienen múltiples neurotransmisores, creando un sistema de señalización altamente sofisticado que podría permitir respuestas más matizadas al estrés.
Este perfil de neurotransmisores "multiplexado" —donde las neuronas pueden liberar combinaciones de dopamina, glutamato y GABA— parece ser más prevalente en primates que en roedores. Esto plantea la intrigante posibilidad de que los primates hayan evolucionado sistemas de respuesta al estrés más complejos para manejar los desafíos sociales y ambientales más variados que enfrentan.
"Estamos descubriendo que muchas neuronas que tradicionalmente se clasificaban solo como 'dopaminérgicas' son en realidad capaces de liberar múltiples neurotransmisores, creando una especie de sinfonía química que permite respuestas increíblemente matizadas al estrés", explica la Dra. Fudge. "Aunque las neuronas dopaminérgicas de múltiples transmisores ocurren en roedores, el sistema es aún más diverso en los primates. Esta complejidad puede explicar por qué los enfoques simplistas para tratar trastornos del estrés han quedado cortos".
Direcciones futuras apuntan a enfoques de tratamiento personalizados
Los investigadores esbozan varias direcciones prometedoras para investigaciones futuras, incluyendo un mapeo más exhaustivo de cómo la edad, el sexo y las diferencias individuales influyen en la relación CRF-dopamina. Estos factores pueden ser críticos para desarrollar enfoques personalizados para tratar trastornos relacionados con el estrés.
Una pregunta particularmente intrigante es cómo el estrés en la vida temprana podría alterar permanentemente estos sistemas cerebrales en primates. Los estudios han demostrado que el estrés durante el desarrollo puede tener efectos duraderos en la salud mental, pero los mecanismos neurales precisos que subyacen a estos efectos siguen siendo poco comprendidos.
¿Podrían las diferentes variantes de receptores CRF explicar por qué algunos individuos son más resilientes al estrés mientras que otros son vulnerables a desarrollar trastornos psiquiátricos? ¿Cómo podrían las diferencias hormonales entre hombres y mujeres afectar la respuesta de este sistema al estrés? Estas preguntas representan áreas fronterizas para la investigación con implicaciones significativas para la salud humana.
"Lo que estamos aprendiendo sobre estos sistemas de estrés en primates es que el contexto, el momento y las diferencias individuales importan enormemente", dice la Dra. Fudge. "El futuro del tratamiento probablemente radica en comprender los patrones únicos de estos sistemas en cada paciente en lugar de enfoques universales".
La revisión sintetiza hallazgos de laboratorios de todo el mundo y ofrece una hoja de ruta para futuras investigaciones que podrían revolucionar nuestra comprensión de las condiciones de salud mental relacionadas con el estrés.
El artículo en Genomic Psychiatry titulado "Translating stress systems: corticotropin releasing factor, its receptors, and the dopamine system in nonhuman primate models", está disponible gratuitamente a través de Acceso Abierto el 6 de mayo de 2025 en Genomic Psychiatry en el siguiente enlace: https://doi.org/10.61373/gp025i.0038.
Acerca de Genomic Psychiatry: Genomic Psychiatry: Advancing Science from Genes to Society (ISSN: 2997-2388, online y 2997-254X, impreso) representa un cambio de paradigma en las revistas de genética al entrelazar avances en genómica y genética con progresos en todas las demás áreas de la psiquiatría contemporánea. Genomic Psychiatry publica artículos de investigación médica de alta calidad de cualquier área dentro del continuo que va desde genes y moléculas hasta neurociencia, psiquiatría clínica y salud pública.
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Journal
Genomic Psychiatry
Method of Research
Literature review
Subject of Research
Animals
Article Title
Translating stress systems: corticotropin releasing factor, its receptors, and the dopamine system in nonhuman primate models
Article Publication Date
13-May-2025
COI Statement
The authors have no competing interests to declare.