image: ISM5939の発見と開発 view more
Credit: Insilico Medicine
- 本論文は、Insilicoの先進的な生成AI プラットフォームと統合ワークフローの能力を示し、ISM5939の迅速な開発を促進したものであり、創薬におけるAIの可能性をさらに実証している。
- 直接的なSTING作動薬とは異なり、ISM5939はENPP1を標的とすることで腫瘍組織内のSTING経路を精密に調節し、局所免疫活性化を回復させ、腫瘍に対する免疫応答を強化する。
- ENPP1阻害剤が免疫チェックポイント阻害剤と化学療法への二重耐性を克服することが初めて示され、難治性腫瘍患者に新たな治療希望を提供している。
- 2025年初頭以来、これはInsilico MedicineによるAI駆動創薬研究としてNature姉妹誌に掲載された3番目の研究である。
免疫チェックポイント阻害剤は癌治療を変革し、幅広い悪性腫瘍に対して臨床的利益を提供している。しかし、これらの治療を受ける患者のうち、意義のある持続的な応答を達成するのは約10-35%のみであり、革新的な治療戦略の緊急性を浮き彫りにしている。
生成人工知能（AI）駆動の臨床段階バイオテクノロジー企業であるInsilico Medicine（「Insilico」）は最近、ENPP1を標的とする低分子阻害剤を開発し、STING経路を効果的に調節して腫瘍免疫を強化する画期的な研究を発表した。_Nature Communications_に掲載されたこの研究は、Insilicoの先進的な生成AIプラットフォームと統合ワークフローを紹介し、複数の固形腫瘍間でENPP1を重要な免疫チェックポイントとして特定・検証し、高度に特異的な経口ENPP1阻害剤ISM5939の開発を支援した。
癌免疫療法の分野において、STING（Stimulator of Interferon Genes）経路の活性化は、腫瘍に対する免疫応答を強化する効果的な戦略と考えられている。しかし、直接的なSTING作動薬の臨床応用は2つの主要な課題に直面している：第一に、STING作動薬は通常生物学的利用能が低く、腫瘍内注射を必要とするため、アクセス困難または広範囲転移腫瘍に対する使用が困難である。第二に、STING作動薬は一般的に毒性のある全身炎症反応とT細胞アポトーシスを誘発し、臨床効果を制限する。これらの課題を克服するため、Insilico MedicineはENPP1（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1）を標的とすることを突破口として選択した。
ENPP1は心血管、神経学的、免疫調節などの様々な重要な生理学的プロセスにおいて鍵となる役割を果たし、複数の腫瘍タイプで高発現している。研究により、ENPP1は悪性腫瘍における腫瘍転移、免疫回避、予後不良と密接に関連していることが示されている。機序的には、ENPP1は細胞性環状GMP-AMP（cGAMP）を分解し、それによってSTING経路の活性化を阻害し、腫瘍微小環境における腫瘍に対する免疫活性を抑制する。したがって、ENPP1を標的とすることで、腫瘍組織内のSTINGシグナル伝達経路を精密に調節し、局所免疫活性化を回復させ、腫瘍に対する免疫応答を強化することが期待される。これは癌免疫療法にとって新規で有望な戦略を提供する。
この発表された研究において、研究チームはInsilicoのAI駆動標的発見プラットフォームPandaOmicsを、マルチオミクス患者データと共に活用し、ENPP1阻害剤に応答する可能性が最も高い適応症をスクリーニング・ランク付けした。ENNP1阻害に感受性がある可能性が高い主要な癌種には、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）、肝細胞癌（肝癌）、急性骨髄性白血病、卵巣癌、大腸腺癌、乳癌、頭頸部癌、ER陰性乳癌が含まれる。
単一細胞シーケンシングデータと空間トランスクリプトミクスを用いて、ENPP1発現の上昇が腫瘍タイプを問わず免疫抑制性腫瘍微小環境と関連していることがさらに確認され、ENPP1阻害が「免疫砂漠」様の腫瘍微小環境をより高度に免疫浸潤・炎症性の微小環境に改変できることが示唆された。
研究者らは次に、Insilicoの生成化学AI駆動創薬エンジンであるChemistry42を活用し、新規ENPP1阻害剤の設計を促進した。研究者らはChemistry42の構造ベース創薬アプローチを採用し、予測活性、合成アクセス性、構造新規性などの特徴を選択して新規化合物をゼロから生成し、3ヶ月以内に効率的にヒット分子を取得した。
上位候補化合物は続いて、計算結合エネルギーの低い化合物を優先するAlchemistryやADMET予測モジュールなどのChemistry42の統合機能を通じて最適化された。反復的な改良を通じて、ISM5939が薬物様特性を持つ有望な化合物として浮上し、ENPP1阻害に対する高い選択性と効力を実証した。
前臨床データは、ISM5939が複数の治療法との併用で効果的に機能し、免疫応答を調節し治療効果を強化することで既存の癌治療の効果を増強することを示している。
抗PD-1療法との併用において、ISM5939はT細胞活性を相乗的に増幅し、腫瘍に対する免疫を促進する。化学療法との併用では、ISM5939は腫瘍微小環境におけるcGAMP蓄積を増加させ、それによって抗原提示細胞（APC）におけるSTING経路を活性化し、化学療法の効果を向上させる。同様に、PARP阻害剤と併用した場合、ISM5939はSTING活性化をさらに強化し、より強力な腫瘍に対する免疫応答を駆動する。さらに、ISM5939は直接的なSTING作動薬と比較してより高い安全域を示し、末梢血における炎症促進サイトカインの有意な誘発や腫瘍微小環境内でのエフェクターT細胞死の引き金とならない。
「これは今年発表された我々の3番目のNature Portfolioジャーナル論文です」とInsilico MedicineのFounder兼CEOであるAlex Zhavoronkov博士は述べた。「我々のチームの研究が再び主要な学術誌に認められたことを嬉しく思います。ISM5939の発見・設計プロセスは、従来の創薬開発の課題を克服するAI駆動創薬技術とワークフローの可能性を実証しています。ENPP1を標的とすることで、我々はより安全で効果的な癌治療への道を切り拓いています。」
「この研究において、Insilico Medicineは生物学、計算科学、AI駆動創薬・設計の深い統合を完全に示し、癌免疫療法に全く新しい可能性を提供しました」とInsilico MedicineのCo-CEO兼Chief Scientific OfficerであるFeng Ren氏は述べた。「我々は_Nature Communications_におけるISM5939発見プロセスの発表が業界にインスピレーションを与え、次世代革新的薬物の発見を加速し、STING標的治療の可能性を解き放ち、免疫療法により多くの新しい選択肢をもたらすことを願っています。」
2024年以来、InsilicoはNature Portfolioジャーナルにおいて5本のAI創薬パイプライン関連論文を発表している。その中で、2024年3月と12月に_Nature Biotechnology_に発表された2つの研究は、それぞれ特発性肺線維症に対するTNIK標的低分子阻害剤Rentosertibと、炎症性腸疾患に対するPHD1/2標的ISM5411を報告した。さらに、2025年1月には、Insilicoはトロント大学と共同で、量子古典ハイブリッドモデルを用いた新規KRAS阻害剤の設計に関する研究を_Nature Biotechnology_に発表した。
先進的なAIと自動化技術を統合することで、Insilico Medicineは実用的応用において著しい効率改善を実証し、AI駆動創薬研究開発のベンチマークを設定した。従来の創薬に必要な典型的な2.5-4年と比較して、2021年から2024年のInsilicoの22の指名候補薬物は、プロジェクト開始から前臨床候補（PCC）指名まで平均わずか12-18ヶ月を要し、各プロジェクトで約60-200分子の合成と試験のみを必要とした。PCCからIND許可段階への成功率は100%に達した。
[1] Pu, C., Cui, H., Yu, H. et al. Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors. Nat Commun 16, 4793 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59874-0
Insilico Medicineについて
Insilico Medicineは、生成AIに駆動されるグローバルな臨床段階バイオテクノロジー企業であり、次世代AIシステムを用いて生物学、化学、医学、科学研究を結びつけている。同社は、新規標的発見と望ましい特性を持つ新規分子構造の生成のため、深層生成モデル、強化学習、トランスフォーマー、その他の現代的機械学習技術を活用するAIプラットフォームを開発している。Insilico Medicineは、癌、線維症、中枢神経系疾患、感染症、自己免疫疾患、老化関連疾患に対する革新的薬物の発見・開発のための画期的ソリューションを開発している。www.insilico.com
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Nature Communications